En 1217, bajo el pontificado de Honorio III, ejerce como delegado plenipotenciario para Lombardía y Toscana donde predicó la Sexta Cruzada.
Su primera medida como pontífice fue la excomunión del emperador Federico II[5] por las continuas demoras en su participación en la Sexta Cruzada.
Esta excomunión hizo que los partidarios del emperador se alzaran contra Gregorio IX, obligándolo a abandonar Roma para refugiarse en Viterbo y posteriormente en Perugia.
Inmediatamente, ordenó una cruzada contra el emperador, intentó infructuosamente que los príncipes alemanes eligieran un nuevo rey y convocó un concilio en Roma para celebrarlo en 1241.
San Francisco le profetizó que sería papa, aun cuando este era cardenal y obispo de Ostia.