Correspondía al territorio del Cabildo de Santa Fe.
De acuerdo al acta, los límites originales llegaban por el norte hasta cerca del arroyo del Rey, por el sur hasta el Pago de los Arroyos (al sur del después del arroyo del Medio), al este hasta el río Corriente y al oeste hasta el Pozo Redondo.
Cuando el adelantado Juan Ortiz de Zárate llegó al Río de la Plata, se halló en dificultades con los charrúas en la isla San Gabriel, desde donde envió cartas a Garay nombrándolo teniente de gobernador con poder sobre todos los españoles que se hallaren en la parte sur de la gobernación.
Debido a las inundaciones, se resolvió emplazar la ciudad en su lugar actual.
Los primeros traslados de pobladores comenzaron a operarse aisladamente en 1651, pero hubo protestas y apelaciones a la decisión, por lo que, previas las construcciones del caso, la mudanza se concretó recién en 1661, oportunidad en la que se agregó el calificativo de la Vera Cruz al nombre de Santa Fe.
Los comandantes de los partidos entrerrianos pasaron a ser nombrados desde 1777 por el Cabildo bonaerense, hasta que al año siguiente se lo terminaría por anexar, aunque manteniéndolo como comandancia general.
Bajo su dependencia se hallaban en territorio santafesino los pagos de Coronda, Rosario y de los Arroyos, la reducción de San Javier y el fuerte de Rincón, y en el actual territorio entrerriano: La Bajada del Paraná y Nogoyá.
Se fijó la fecha del 9 de junio para celebrar un cabildo abierto para nombrar a este, pero una disputa entre los partidarios de Juan Francisco Tarragona y de Francisco Candioti lo impidió.
Incorporó a la expedición el 1 de octubre a la Compañía de Blandengues de Santa Fe, compuesta por 40 soldados y 60 reclutas, y ordenó que se formara una segunda compañía con otros 100 hombres al mando del capitán Agustín Martín Dacosta.
El 27 de febrero de 1812 Belgrano estableció las baterías Libertad e Independencia a orillas del río Paraná, en Rosario e hizo jurar ese día por primera vez la bandera nacional a sus soldados.
El 20 de marzo de 1815 las fuerzas artiguistas comandadas por Manuel Francisco Artigas, Eusebio Hereñú y la flotilla fluvial de Luis Lanché desembarcaron en Santa Fe; tres días después, Eustoquio Díaz Vélez abandonó la ciudad.