Las primeras exploraciones y asentamientos humanos en el Chaco datan del año 3000 AC.
El primer europeo que exploró el Chaco fue Alejo García, quien en 1524 partiendo desde Santa Catarina en las costas actualmente del Brasil llegó a las estribaciones andinas del Alto Perú junto con cuatro exploradores y 2 000 guaraníes para obtener plata y oro de la «Sierra del Rey Blanco» (nombre que recibió en esa expedición el Tawantinsuyu) .
Durante el viaje de vuelta fue atacado por etnias enemigas de los guaraníes y apodadas por éstos como «guaycurúes» (en avañeé o idioma guaraní ese apodo significa «bárbaros» y así calificaban los avá o guaraníes a los pueblos pámpidos del Gran Chaco), falleciendo en el territorio del cacique Guacaní en 1525.
En 1611 los misioneros fueron enviados a las regiones de Guarambaré y Pitun, quedando sin sacerdotes la reducción.
[3] Alonso Rodríguez y José Oreghi se unieron luego a Romero.
[5] Además de los jesuitas, que fueron expulsados en 1767, los franciscanos y otros religiosos intentaron misionar en el Gran Chaco.
Lapa fue acompañado por el coronel Gabino Árias, quien luego se dirigió al noroeste y fundó San Bernardo de Vértiz.
La primera expedición militar se realizó en 1870 al finalizar la Guerra de la Triple Alianza y en 1917 se concluyó con la conquista del territorio, aunque la resistencia indígenas continuó dos décadas más hasta 1938.
La región entre los ríos Pilcomayo, Paraguay, Paraná y Salado, se hallaba habitada a fines del siglo XIX por los pueblos indígenas: La campaña trajo como consecuencias: Luego de la independencia del Paraguay en 1811, Gaspar Rodríguez de Francia sostuvo el Fuerte Borbón y mandó construir otros en el Chaco: Formoso (actual Formosa, Ar.)
En 1928 comenzaron a producirse incidentes militares entre Bolivia y Paraguay en el Chaco.
En julio de 1932, un destacamento del Ejército boliviano capturó un puesto de avanzada paraguayo, el fuerte Carlos Antonio López próximo a la Laguna Pitiantuta para los paraguayos o "Laguna Chuquisaca" como fue bautizada por los bolivianos, dando origen a la cruenta Guerra del Chaco, durante la cual los indígenas fueron desplazados por uno y otro bando, debiendo emigrar a la Argentina muchos de ellos.
El tratado que puso fin a la guerra fue firmado en Argentina el 21 de julio de 1938 y Paraguay pudo controlar la mayor parte del Chaco Boreal y sus indígenas.