Nace en Brasil, discurre brevemente (48 km) por Bolivia, cruza Paraguay y, en su tramo final, sirve de límite entre este último país y Argentina, hasta desaguar en el río Paraná frente a la localidad argentina de Isla del Cerrito.

[1]​ Tiene una longitud total de 2695 km, que lo sitúan también entre los 40 ríos más largos del mundo.

Es por tanto un importante contribuyente a la corriente del Río de la Plata.

A diferencia de muchos de los grandes ríos de la cuenca del Paraná, en el río Paraguay no ha sido construida ninguna central hidroeléctrica y, por ello, no tiene represas en su curso y su curso es casi enteramente navegable, siendo la segunda vía fluvial del continente por longitud tras el río Amazonas.

Las inundaciones estacionales de las riberas obligan a esos miles de residentes desplazados a buscar refugio temporal hasta que las aguas decrezcan.

Los militares paraguayos se han visto obligados a destinar tierra en una de sus reservas en la capital a alojamientos de emergencia para estos desplazados.

Es la zona más pantanosa, la que cruza el Gran Pantanal y los Bañados de Otuquis.

Descalvado se encuentra 195 km al sur de Cáceres.

En el río Paraguay y sus afluentes, la pesca durante los meses que se permiten es destacada: el surubí, el pacú y varias especies de bagres son abundantes.