La localidad amurallada fue sitiada por tierra y mar por un poderoso ejército otomano dirigido por Jeireddín Barbarroja, quien ofreció una rendición honorable a las tropas defensoras.

[4]​ Durante el asedio las fuerzas hispanas ofrecieron una enconada resistencia y causaron numerosas bajas a los otomanos.

[6]​ El desacuerdo entre los distintos comandantes de la heterogénea fuerza cristiana disminuyó su efectividad contra un oponente experimentado como era Barbarroja.

[14]​ Esta importante fuerza fue desplegada en Castelnuovo porque se pretendía que la localidad fuera una cabeza de playa para una gran ofensiva contra el corazón del imperio otomano en los Balcanes.

[16]​[17]​ Sin las naves venecianas, la flota aliada no tenía nada que hacer contra Barbarroja, quien para entonces contaba con la ayuda de otro experimentado militar, Turgut Reis.

Ante la falta de medios para llevar a cabo todas las operaciones que pretendía, las fuerzas españolas pidieron refuerzos.

[19]​ En junio Barbarroja envió treinta galeras a bloquear la entrada del golfo de Cattaro.

Cuando Barbarroja fue informado de este desastre reprendió con dureza a sus capitanes porque reponer esos soldados era extremadamente difícil.

Duró todo el día y murieron muchos hombres porque los otomanos emplearon al mismo tiempo tanto infantería como artillería para asaltar los muros de Castelnuovo, lo que provocó bajas tanto por fuego amigo como por acción de los defensores.

Una mañana, seiscientos españoles sorprendieron a los turcos, que en algunos lugares no pudieron parar el ataque y fueron presa del pánico.

La guardia personal del almirante temió por la vida de su señor e, ignorando sus protestas, lo llevaron a su galera junto al estandarte.

[23]​ En los siguientes días los cañones turcos concentraron sus proyectiles en un fuerte de la ciudad alta, considerado por Barbarroja como un punto clave que era necesario capturar.

Al mismo tiempo, los cañones restantes siguieron disparando contra las débiles murallas de la localidad.

El 4 de agosto el comandante otomano ordenó un asalto sobre las ruinas del fuerte, reducido a escombros.

Sarmiento, que también lo consideraba un importante lugar de defensa, había reforzado la guarnición y evacuado a los heridos en los días previos.

El día fue sangriento pues de todos los oficiales que defendieron la posición solo sobrevivieron los capitanes Masquefá, Munguía y Haro, así como el cabo Galaz.

En esta ocasión tomaron parte todos los jenízaros restantes y a la caballería se le ordenó desmontar para sumarse al ataque.

Francisco de Sarmiento, montado en su caballo, resultó herido en el rostro por tres flechas, aunque siguió dirigiendo a sus hombres.

Su plan consistía en defender un castillo en la parte baja de la localidad, donde estaba refugiada la población civil.

[8]​[26]​ Dicho esto, se sumó a los capitanes Machín de Munguía, Juan Vizcaíno y Sancho Frías para liderar la última defensa.

[28]​ Sin embargo, Munguía rechazó la oferta y por ello fue decapitado a bordo de la galera del almirante turco.

Carlos I de España comenzó negociaciones con Barbarroja para intentar atraerlo a las filas imperiales pero fue en vano.

[30]​ Esta ofensiva española, conocida como Jornada de Argel, fracasó cuando una tormenta dispersó la flota y las tropas tuvieron que volver a embarcar tras haber sufrido numerosas bajas.