En 1996 realiza su primer papel como protagonista en Como un relámpago, de Miguel Hermoso, en la que Santiago Ramos dio vida a Rafael, un padre que abandonó a su mujer (Assumpta Serna) y a su hijo (Eloy Azorín) y que años después recibe la inesperada visita de este.
Por este papel recibió su primer, y único, Premio Goya a la mejor interpretación masculina protagonista.
A partir del premio, Ramos se ha dedicado más al teatro y la televisión, aunque destacan algunos títulos en cine como Fugitivas (2000), El caballero don Quijote (2002), El Lobo (2004) o Los nombres de Alicia (2005).
También ha actuado en varias series de televisión, entre las cuales podemos destacar Los gozos y las sombras o Cuentopos.
También ha realizado diversas producciones como Platos rotos, La mujer de tu vida: La mujer lunática, Lleno, por favor, Ellas son así, de Chus Gutiérrez y Jaime Botella y la más reciente Aquí no hay quien viva, que hizo aumentar su popularidad.