A lo largo de su trayectoria sufrió escisiones, reunificaciones, pasos por la clandestinidad, guerra sucia en su contra y diversos cambios doctrinarios.

A la clase trabajadora respaldada por la Casa del Obrero Mundial, se unió la clase campesina; que había encontrado en el movimiento agrarista de Emiliano Zapata (lucha influenciada por corrientes comunalistas, indigenistas y anarquistas, desarrolladas por personajes como Antonio Díaz Soto y Gama) su punto de representación; también comenzaron a surgir movimientos populares urbanos especialmente de estudiantes, intelectuales y periodistas.

La formación del Partido Comunista Mexicano tiene su origen en diversas maniobras políticas del bengalí Manabendra Nath Roy, partidario de la independencia de India y refugiado en México ante la persecución del Gobierno estadounidense por sus nexos con Alemania; quien durante su estancia en el país socializaría con personajes como Adolfo Santibáñez y Adolfo Cano, ambos miembros del Partido Obrero Socialista (POS), así como con un grupo de izquierdistas estadounidenses exiliados en México para evitar el reclutamiento militar obligatorio.

[14]​ No obstante, a los pocos días de constituido el nuevo partido se produciría su primera escisión.

[18]​ Las primeras acciones del partido estuvieron ligadas al trabajo de base, es decir constituir comités del partido en todo el país y vincularse a todas las nacientes organizaciones obreras, entre ellas la Confederación Regional Obrera Mexicana; cuyo líder Luis N. Morones había participado en el Congreso Nacional Socialista, pero salió de él ante las diferencias ideológicas.

No obstante, algunos sectores moderados del partido, especialmente los ligados a la corriente del nacionalismo popular, abiertamente apoyaron la candidatura presidencial de Álvaro Obregón, postulado por el Partido Laborista Mexicano, fundado por Morones y de tendencia izquierdista.

La influencia de líderes campesinos comunistas como Úrsulo Galván en Veracruz, Primo Tapia en Michoacán y José Guadalupe Rodríguez en Durango, atrajo simpatías al partido en zonas rurales.

Sin embargo, el apoyo solo duró durante la contienda bélica y electoral; pues la marcada animadversión del nuevo presidente al pensamiento comunista no solo los desvinculó, sino que nuevamente el PCM fue víctima de persecución.

En ese contexto, se presentó también la fundación del Partido Nacional Revolucionario en marzo, que también aglutinó a un gran número de partidos políticos locales y nacionales, pero que al detentar el poder a través de uno de su fundadores y vigente Presidente de la República, Emilio Portes Gil, se convirtió en los hechos en el partido hegemónico, pues las agrupaciones que absorbió eran precisamente todas las que ocupaban los cargos públicos.

Si bien, el comité central condenó este, no se unió a las manifestaciones vasconcelistas al calificar de "enfrentamiento entre burgueses", la disputa poselectoral.

[1]​ La crisis económica derivada de la Gran Depresión, acrecentó las movilizaciones obreras y campesinas en demanda de mejoras a las condiciones de vida y trabajo; el encono hacia al régimen del naciente PNR, fue canalizado por el PCM, que comenzó a aliarse a los sindicatos que abandonaban la CROM, y los grupos agraristas disidentes.

En este contexto, la Internacional Comunista recomienda al Partido colaborar activamente en la política cardenista, no solo para cohesionar a los enfrentados grupos de izquierda moderada (del lado del oficialismo) y radical (la oposición que representaba el PCM); sino para evitar o contener el crecimiento de grupos de extrema derecha con tendencias fascistas, como la Unión Nacional Sinarquista.

Además, la Internacional creía que una activa intervención del PCM, finalmente radicalizaría las políticas nacionalistas, pudiendo devenir en socialismo, y con ello abrir paso a la toma del poder por parte de los comunistas.

[27]​ Sin embargo, a pesar de vivir sus mejores momentos como instituto político (incluso recuperando el registro legal en 1935), nunca pudo ascender en términos político electorales, ya que el sistema corporativista estaba vinculado plenamente al partido oficial, por lo que muchos de sus cuadros fueron absorbidos por este.

[4]​ Ante la sucesión presidencial de 1940 y en un contexto internacional en donde la Internacional Comunista promovía la estrategia del Frente popular (la alianza de los partidos comunistas con sectores de centro) para hacer frente al ascenso mundial del fascismo y el nazismo, Vicente Lombardo Toledano acusó en una carta ante el Kremlin y la Comintern, al Partido Comunista Mexicano de no seguir la estrategia, respaldando la precandidatura del general Francisco J. Múgica frente al “moderado” Ávila Camacho.

Mientras el partido, aunque distante del gobierno, se mantuvo cercano a dicha política para evitar cualquier influencia de la extrema derecha.

Todo lo anterior acrecentó la política persecutoria anticomunista de los regímenes del PRI.

En ese contexto, por primera vez en la historia, el partido además de rechazar el fraude electoral que acusaba la oposición de Heríquez Guzmán (y de gestar su propia batalla en aquellos espacios donde en lo particular reclamaba fraude), hizo un llamado generalizado a la revuelta popular para derrocar al régimen; mismo que resultó en una represión violenta contra miembros y simpatizantes del partido.

Por ello, en los años 1960 diversificó sus cuadros políticos asumiendo nuevas luchas sociales, incluidas aquellas tendencias progresistas resultantes de la llegada al poder de regímenes socialdemócratas en gran parte del mundo.

No obstante, conforme se acercó el clímax del movimiento, el buró político hizo presencia de desplegados y comunicados para llamar a la defensa de los estudiantes.

Sin embargo, el gobierno mantuvo una actitud vigilante e incluso acosadora a miembros y simpatizantes del partido, no solo por la dudas de si había o no participación directa, sino también para respaldar la imagen pública de culpar al partido.

Un día más tarde, el PCM se convirtió en el único partido político del país que rechazó abierta y públicamente la represión del gobierno de Gustavo Díaz Ordaz.

En 1978, su principal dirigente, Arnoldo Martínez Verdugo, admitiría en una entrevista haberse reunido en secreto con funcionarios priistas 10 años antes.

No obstante se mantuvo vinculado a aquellos sectores perseguidos por el gobierno, aunque sin respaldar abiertamente las acciones armadas.

[39]​ En las elecciones de 1976 el PCM postuló como candidato presidencial al líder ferrocarrilero Valentín Campa.