Nació en una fecha desconocida, pero las fuentes le atribuyen la misma edad de Alejandro, o quizá un poco mayor.
Durante la campaña india, Hefestión volvió a asumir responsabilidades militares en la vanguardia, puenteando ríos y encabezando un escuadrón en la Batalla de Yelum.
Tras la batalla de Issos, Alejandro y Hefestión fueron a inspeccionar el botín ganado, que incluía al harén real.
[4][5] Las fuentes antiguas generalmente nombran a Hefestión solo como un buen y leal amigo de Alejandro.
Hefestión enfermó durante los juegos que se celebraron en la corte y murió una semana después.
[9] Algunos meses después, aún se estaba construyendo un espléndido monumento funerario en honor de Hefestión cuando el propio Alejandro murió en Babilonia.