Luego de dos años sin competición, al encontrarse afectada por la pandemia de COVID-19, la Copa Santa Fe volvió a disputarse con el formato tradicional utilizado en sus ediciones anteriores.
El torneo se desarrolló plenamente bajo un formato de eliminación directa donde cada equipo enfrentaba a su rival de turno a partido único o en partidos de ida y vuelta.
En la primera etapa, los representantes de las 19 ligas regionales se enfrentaron al equipo de su misma liga en llaves a doble partido.
Los ganadores avanzaron a la segunda etapa en la que se les sumaron tres equipos participantes del Torneo Regional Federal Amateur y los ocho representantes de la Copa Federación.
En la tercera etapa, a los equipos clasificados de la segunda etapa se les sumaron el equipo participante de la Primera Nacional, los dos equipos participantes del Torneo Federal A, los otros cuatro equipos participantes del Torneo Regional Federal Amateur, el equipo participante de la Primera C y el equipo participante de la Primera D. En la fase final, a los equipos clasificados de la tercera etapa se les sumaron los equipos participantes de la Primera División.