El topónimo hace referencia a la persona que llevó a cabo la repoblación del municipio, llamado Mer León, o Mer siendo hijo de León, y la palabra Castillejo haciendo referencia al antiguo castillo.
Unos 1500 m al este, remontando el curso del mismo río, existió la aldea de Santa Inés.
A mediados del siglo XIX, Castillejo aparece citado por el Diccionario Geográfico de Pascual Madoz, quien da al pueblo 224 habitantes repartidos en 52 casas.
Respecto a infraestructuras, contaba con escuela primaria, iglesia parroquial (Nuestra Señora de la Asunción) con cura adscrito, ermita (San Roque) y cementerio alejado.
En el siglo XX, Castillejo de Mesleón alcanza un pico demográfico, pues los censos indican que llega a albergar hasta 411 personas repartidas en 150 viviendas hacia 1950.
No obstante, en las últimas décadas ha conseguido estabilizar su población en torno a los 160 habitantes, que se ven incrementados en los fines de semana y períodos vacacionales.