El edificio fue construido a principios del siglo IV como un templo romano, que se cree dedicado a Valerio Rómulo, el hijo y co-cónsul del emperador Majencio, muerto en 309 y deificado.
[1] Se ha especulado que, a su vez, este templo de Rómulo se había erigido probablemente sobre los cimientos del templo de Júpiter Estator (siglo VIII a. C.), o uno dedicado a los Penates, restaurado por Majencio.
En 1512, la basílica se asignó a Tercera Orden Regular de San Francisco que aún la lleva hoy en día.
Se abrió una nueva entrada en el lado opuesto, la via dei Fori Imperiali, cuyo arco da acceso al claustro, y a través de este, al lado de la basílica.
La iglesia tiene tras el siglo VIII el título cardenalicio de Santi Cosma e Damiano.
La planta de la basílica siguió las normas de la Contrarreforma: una sola nave, con tres capillas a cada lado, y el gran ábside, que hoy parece algo sobredimensionada debido a la reducción en altura de la restauración del siglo XVII, enmarcado por el arco triunfal, también mutilado por esa restauración.