Por su peculiar morfología, flanqueada por los márgenes del río Orontes y, al norte del mismo, su situación sobre el monte Silpio (a 330 m de altura),[3] se convirtió en una importante plaza fuerte, favorecida naturalmente por las dificultades que presentaba para ser cercada.Dos grandes avenidas porticadas recorrían la ciudad en direcciones perpendiculares, cruzándose en el ágora o centro urbano.La cuarta y última gran expansión fue promovida por Antíoco IV Epífanes (175-164 a. C.), razón por la cual Antioquía sería apodada a veces "Tetrápolis" (cuatro ciudades).Durante el período helenístico y el Alto Imperio romano, Antioquía llegaría a tener unos 500 000 habitantes, convirtiéndola en la tercera ciudad del Imperio romano después de la propia Roma y de Alejandría.En los últimos estertores del imperio seléucida, Antioquía se rebeló contra sus débiles gobernantes e invitó al rey Tigranes de Armenia a que ocupara la ciudad en 83 a. C.; posteriormente, trataría de derrocar a Antíoco XIII en 65 a. C., y al año siguiente pidió a Roma que fuera anexionada al Imperio romano.La crisis del siglo III sacudió a todo el Imperio romano, y Antioquía perdería población aunque no importancia, dado que se erigió como la llave y principal plaza fuerte de Siria.El emperador Aureliano erigió varias estructuras públicas monumentales, Diocleciano levantó un nuevo y fabuloso palacio y Constancio II construyó una catedral octogonal, que fue destruida en un terremoto a finales de mayo del año 526.Justiniano estableció en Antioquía la principal manufactura de seda del hemisferio occidental, pero pese a sus esfuerzos por desarrollarla la ciudad se encontraba ya en plena decadencia.Durante todo este período, la ciudad estuvo habitada por una población greco-siríaca, de confesión cristiana.La mayor parte de los siglos XII y XIII estuvo en posesión de los cruzados, hasta que fue tomada por el sultán mameluco Baibars en 1268, quien destruyó la ciudad a tal punto que nunca más volvió a ser una ciudad importante.
