[2]​ Por su enfrentamiento con Ptolomeo VI, que reclamaba Celesiria, atacó e invadió Egipto, conquistando casi todo el país, con la salvedad de la capital, Alejandría.

Sin embargo, los alejandrinos habían elegido al hermano de este, Ptolomeo VIII Evergetes como rey, y tras su marcha decidieron reinar conjuntamente.

Cerca de Alejandría se encontró con el cónsul romano Cayo Popilio Lenas, que le instó a abandonar Egipto y Chipre.

Cuando Antíoco replicó que debía consultarlo con su consejo, Popilio trazó un círculo en la arena rodeándole y le dijo: «píensalo aquí».

Su reinado fue la última época de fuerza y esplendor para el Imperio seléucida, que tras su muerte, comenzó un progresivo declive.