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Miostatina

En los humanos, el gen MSTN se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 2 en la posición 32.2. [5]

La miostatina (también conocida como factor de diferenciación del crecimiento 8 , abreviado como GDF8 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MSTN . [6] La miostatina es una mioquina que es producida y liberada por los miocitos y actúa sobre las células musculares para inhibir el crecimiento muscular. [7] La ​​miostatina es un factor de diferenciación del crecimiento secretado que es miembro de la familia de proteínas TGF beta . [8] [9]

La miostatina se ensambla y se produce en el músculo esquelético antes de liberarse en el torrente sanguíneo. [10] La mayoría de los datos sobre los efectos de la miostatina provienen de estudios realizados en ratones. [11]

Los animales que carecen de miostatina o que han sido tratados con sustancias que bloquean su actividad tienen una masa muscular significativamente mayor. Además, los individuos que tienen mutaciones en ambas copias del gen de la miostatina (conocido popularmente, pero de forma incorrecta, como el "gen de Hércules") tienen una masa muscular significativamente mayor y son más fuertes de lo normal. Existe la esperanza de que los estudios sobre la miostatina puedan tener una aplicación terapéutica en el tratamiento de enfermedades que provocan pérdida de masa muscular, como la distrofia muscular . [12]

Existe un mito asociado con la miostatina: “ganar y mantener masa muscular con niveles bajos de miostatina será costoso”. Esto no es cierto. Sin un aumento correspondiente en la ingesta de alimentos y la actividad física, no se producirán aumentos significativos en la masa muscular, incluso con una supresión completa de la miostatina, lo que significa mantener el mismo gasto energético con la misma actividad física y dieta.

Descubrimiento y secuenciación

El gen que codifica la miostatina fue descubierto en 1997 por los genetistas Se-Jin Lee y Alexandra McPherron, quienes produjeron una cepa knockout de ratones que carecen del gen y tienen aproximadamente el doble de músculo que los ratones normales. [13] Estos ratones fueron posteriormente llamados "ratones poderosos".

Se han identificado deficiencias naturales de miostatina de varios tipos en algunas razas de ganado, [14] ovejas, [15] whippets , [16] y humanos. [17] En cada caso, el resultado es un aumento espectacular de la masa muscular.

Estructura y mecanismo de acción

La miostatina humana consta de dos subunidades idénticas, cada una de ellas formada por 109 (la base de datos del NCBI afirma que la miostatina humana tiene 375 residuos de longitud) residuos de aminoácidos [nótese que el gen de longitud completa codifica una preproproteína 375AA que se procesa proteolíticamente a su forma activa más corta]. [18] [19] Su peso molecular total es de 25,0 k Da . La proteína está inactiva hasta que una proteasa escinde la porción NH2-terminal , o "prodominio" de la molécula, lo que da como resultado el dímero COOH-terminal activo . La miostatina se une al receptor de activina tipo II , lo que da como resultado un reclutamiento del correceptor Alk-3 o Alk-4 . Este correceptor luego inicia una cascada de señalización celular en el músculo que incluye la activación de factores de transcripción en la familia SMAD : SMAD2 y SMAD3 . Estos factores luego inducen la regulación génica específica de la miostatina . Cuando se aplica a los mioblastos , la miostatina inhibe su proliferación e inicia la diferenciación o estimula la quiescencia.

En el músculo maduro, la miostatina inhibe Akt , una quinasa que es suficiente para causar hipertrofia muscular , en parte a través de la activación de la síntesis de proteínas mientras estimula la producción de ubiquitina ligasas, proteínas que regulan la degradación de proteínas musculares. Sin embargo, Akt no es responsable de todos los efectos hipertróficos musculares observados, que están mediados por la inhibición de la miostatina. [20] Por lo tanto, la miostatina actúa de dos maneras: inhibiendo la síntesis de proteínas inducida por Akt y estimulando la degradación de proteínas regulada por ubiquitina.

Ventaja biológica

Muchas especies de mamíferos y aves producen miostatina, lo que indica que se ha producido una selección para esta capacidad. En caso de que exista un exceso de masa muscular (con una dieta y una actividad física adecuadas), puede afectar negativamente a la velocidad y la resistencia, ya que se necesitará más energía para moverse a altas velocidades durante períodos más prolongados. También puede suponer una carga adicional para el corazón y comprometer la salud y la longevidad.

Efectos en animales

Mutaciones

Las mutaciones en la miostatina hacen más que solo afectar la cantidad de masa muscular que un organismo puede producir; también tienen efectos variables en otros fenotipos para diferentes especies. [21] Por ejemplo, un bovino azul belga con una mutación que inhibe la producción de miostatina exhibirá un aumento dramático en la masa muscular, pero también provocará distocia . [21] Otras especies con mutación por deficiencia de miostatina, como los humanos o los perros whippet, no sufren partos obstruidos. [11]

Ganado de doble musculatura

Ganado de raza azul belga

Tras el descubrimiento del gen que codifica la miostatina en 1997, varios laboratorios clonaron y establecieron la secuencia de nucleótidos de un gen de miostatina en dos razas de ganado, la Belgian Blue y la Piedmontese . Encontraron mutaciones en el gen de la miostatina (varias mutaciones en cada raza) que de una forma u otra conducen a la ausencia de miostatina funcional. [13] [14] [22] A diferencia de los ratones con un gen de miostatina dañado, en estas razas de ganado, las células musculares se multiplican en lugar de agrandarse. La gente describe a estas razas de ganado como "doblemente musculares", pero el aumento total de todos los músculos no es más del 40%. [14] [23] [24]

Los animales que carecen de miostatina o que reciben sustancias como la folistatina , que bloquean la unión de la miostatina a su receptor, tienen músculos significativamente más grandes. Por lo tanto, la reducción de la miostatina podría beneficiar potencialmente a la industria ganadera , ya que una reducción incluso del 20 por ciento en los niveles de miostatina podría tener un gran efecto en el desarrollo de los músculos. [25]

Sin embargo, las razas animales desarrolladas como homocigotas para la deficiencia de miostatina tienen problemas de reproducción debido a sus crías inusualmente pesadas y voluminosas, y requieren cuidados especiales y una dieta más cara para lograr un rendimiento superior. Esto afecta negativamente la economía de las razas deficientes en miostatina hasta el punto en que generalmente no ofrecen una ventaja obvia. Si bien la carne hipertrófica (por ejemplo, de la carne de res piamontesa ) tiene un lugar en el mercado especializado debido a su alta palatabilidad y ternura, al menos para las cepas de raza pura deficientes en miostatina, los gastos y (especialmente en el ganado) la necesidad de supervisión veterinaria las colocan en desventaja en el mercado a granel. [26]

Perros whippet

Un "bully whippet" con una mutación homocigótica en miostatina [16]

Los whippets pueden tener una mutación de la miostatina que implica una eliminación de dos pares de bases y da como resultado una proteína miostatina truncada y probablemente inactiva .

Los animales con una deleción homocigótica tienen una forma corporal inusual, con una cabeza más ancha, una sobremordida pronunciada, patas más cortas y colas más gruesas, y la comunidad de criadores los llama "whippets bully". Aunque son significativamente más musculosos, son corredores menos capaces que otros whippets. Sin embargo, los whippets que eran heterocigotos para la mutación estaban significativamente sobrerrepresentados en las clases de carreras superiores. [16] En 2015, los científicos utilizaron CRISPR/Cas9 para tener la misma deleción homocigótica en los Beagles que aparece en los "whippets bully". [27] [28]

Ratones

Los ratones que producen grandes cantidades de miostatina presentan una pérdida significativa de músculo esquelético y grasa corporal en comparación con los ratones normales. [10] Comparativamente, los ratones que produjeron niveles reducidos de miostatina tenían más masa muscular, menos tejido adiposo y eran el doble del tamaño de los ratones de tipo salvaje. [10]

Conejos y cabras

En 2016, se utilizó el sistema CRISPR/Cas9 para diseñar genéticamente conejos y cabras sin copias funcionales del gen de la miostatina. [29] En ambos casos, los animales resultantes eran significativamente más musculosos. Sin embargo, los conejos sin miostatina también mostraron una lengua agrandada, una mayor tasa de mortinatos y una menor esperanza de vida.

Cerdos

Un equipo chino - surcoreano ha diseñado cerdos de "músculo doble", como el ganado vacuno, con el objetivo de obtener razas más baratas para el mercado de la carne. [30] Se han producido problemas de salud similares a los de otros mamíferos, como dificultades en el parto debido al tamaño excesivo. [30]

Pez

Las doradas rojas con miostatina deshabilitada crecen hasta 1,2 veces el tamaño promedio natural con la misma cantidad de alimento y se venden como alimento en Japón por una empresa emergente. [31] [32] [33]

Importancia clínica

Mutaciones

Se ha desarrollado una técnica para detectar mutaciones en variantes de miostatina. [34] Las mutaciones que reducen la producción de miostatina funcional conducen a un crecimiento excesivo del tejido muscular. La hipertrofia muscular relacionada con la miostatina tiene un patrón de herencia autosómico dominante incompleto. Las personas con una mutación en ambas copias del gen MSTN en cada célula ( homocigotos ) tienen una masa y fuerza muscular significativamente aumentada. Las personas con una mutación en una copia del gen MSTN en cada célula ( heterocigotos ) tienen una mayor masa muscular, pero en menor grado. [ cita requerida ]

En los humanos

En 2004, a un niño alemán le diagnosticaron una mutación en ambas copias del gen productor de miostatina, lo que lo hacía considerablemente más fuerte que sus compañeros. Su madre tiene una mutación en una copia del gen. [17] [35] [36]

A un niño estadounidense nacido en 2005 se le diagnosticó una enfermedad clínicamente similar, pero con una causa algo diferente: [37] su cuerpo produce un nivel normal de miostatina funcional, pero como es más fuerte y musculoso que la mayoría de los niños de su edad, se cree que un defecto en sus receptores de miostatina impide que sus células musculares respondan normalmente a la miostatina. Apareció en el programa de televisión World's Strongest Toddler . [38]

Potencial terapéutico

La investigación adicional sobre la miostatina y su gen puede conducir a terapias para la distrofia muscular . [12] [39] La idea es introducir sustancias que bloqueen la miostatina. Un anticuerpo monoclonal específico para la miostatina aumenta la masa muscular en ratones [40] y monos. [25]

Un tratamiento de dos semanas de ratones normales con receptor soluble de activina tipo IIB , una molécula que normalmente está unida a las células y se une a la miostatina, conduce a un aumento significativo de la masa muscular (hasta un 60%). [41] Se cree que la unión de la miostatina al receptor soluble de activina evita que interactúe con los receptores unidos a las células. [ cita requerida ] En septiembre de 2020, los científicos informaron que la supresión de los receptores de activina tipo 2 (proteínas de señalización miostatina y activina A a través del inhibidor de activina A/ miostatina ACVR2B , probado preliminarmente en humanos en forma de ACE-031 a principios de la década de 2010 [42] [43] ) puede proteger contra la pérdida tanto muscular como ósea en ratones. Los ratones fueron enviados a la Estación Espacial Internacional y pudieron mantener en gran medida sus pesos musculares (aproximadamente el doble de los de tipo salvaje debido a la ingeniería genética para la eliminación dirigida del gen de la miostatina) en microgravedad . [44] [45] El tratamiento de ratones progéricos con receptor de activina soluble tipo IIB antes de la aparición de los signos de envejecimiento prematuro parece proteger contra la pérdida muscular y retrasar los signos relacionados con la edad en otros órganos. [46]

Aún no está claro si el tratamiento a largo plazo de la distrofia muscular con inhibidores de la miostatina es beneficioso, ya que el agotamiento de las células madre musculares podría empeorar la enfermedad más adelante. A partir de 2012 , no hay medicamentos inhibidores de la miostatina para humanos en el mercado. Un anticuerpo diseñado genéticamente para neutralizar la miostatina, stamulumab , que estaba siendo desarrollado por la compañía farmacéutica Wyeth , [47] ya no está en desarrollo. [48] Algunos atletas, ansiosos por tener en sus manos dichos medicamentos, recurren a Internet, donde se venden "bloqueadores de la miostatina" falsos . [25]

El ejercicio de resistencia y la suplementación con creatina conducen a mayores disminuciones en los niveles de miostatina. [49]

Los niveles de miostatina se pueden reducir temporalmente mediante la inhibición de un gen mediante ARNi conjugado con colesterol. [50]

Uso atlético

La inhibición de la miostatina conduce a la hipertrofia muscular . Los inhibidores de la miostatina pueden mejorar el rendimiento atlético y, por lo tanto, existe la preocupación de que estos inhibidores puedan ser objeto de abuso en el ámbito deportivo. [51] Sin embargo, los estudios en ratones sugieren que la inhibición de la miostatina no aumenta directamente la fuerza de las fibras musculares individuales. [52] Los inhibidores de la miostatina están específicamente prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [53] En una entrevista con NPR del 12 de agosto de 2012 , Carlon Colker afirmó: "Cuando aparezcan los inhibidores de la miostatina, se abusará de ellos. No tengo ninguna duda al respecto". [54]

Efectos del estilo de vida sobre la miostatina

La expresión de miostatina disminuye en individuos físicamente activos, mientras que la obesidad está relacionada con tener un nivel más alto de miostatina y plasma en circulación. [10]

Efectos

Sobre la formación de los huesos

Debido a la capacidad de la miostatina para inhibir el crecimiento muscular, puede inhibir indirectamente la formación ósea al disminuir la carga sobre el hueso. [55] [56] Tiene un efecto de señalización directo sobre la formación ósea [57] así como la degradación. [58] [56] Se ha demostrado que la supresión de la miostatina reduce la formación de osteoclastos (células multinucleadas responsables de la degradación del tejido óseo) en ratones que modelan la artritis reumatoide. [58] La artritis reumatoide es un trastorno autoinmune que, entre otros efectos, conduce a la degradación del tejido óseo en las articulaciones afectadas. Sin embargo, no se ha demostrado que la miostatina sea suficiente por sí sola para la formación de osteoclastos maduros a partir de macrófagos, solo un potenciador.

La expresión de miostatina aumenta alrededor del sitio de una fractura. La supresión de miostatina en el sitio de la fractura conduce a un aumento del callo y del tamaño general del hueso, lo que respalda aún más el efecto inhibidor de la miostatina en la formación ósea. Un estudio [58] de Berno Dankbar et al., 2015 encontró que la deficiencia de miostatina conduce a una reducción notable de la inflamación alrededor del sitio de una fractura. La miostatina afecta la osteoclastogénesis al unirse a los receptores en los macrófagos osteoclásticos y causar una cascada de señalización. La cascada de señalización descendente mejora la expresión de la integrina αvβ3 dependiente de RANKL, DC-STAMP, receptores de calcitonina y NFATc1 (que es parte del complejo intracelular inicial que inicia la cascada de señalización, junto con R-Smad2 y ALK4 o ALK5). [58] [56]

También se ha encontrado una asociación entre la osteoporosis, otra enfermedad caracterizada por la degradación del tejido óseo, y la sarcopenia, la degeneración relacionada con la edad de la masa y la calidad muscular. [56] No se sabe si este vínculo es resultado de una regulación directa o un efecto secundario a través de la masa muscular.

Se ha descubierto un vínculo en ratones entre la concentración de miostatina en el entorno prenatal y la fuerza de los huesos de la descendencia, contrarrestando parcialmente los efectos de la osteogénesis imperfecta (enfermedad de los huesos de cristal). [59] La osteogénesis imperfecta se debe a una mutación que provoca la producción de colágeno tipo I anormal. Se crearon ratones con miostatina defectuosa reemplazando las secuencias que codifican la región C-terminal de la miostatina con un casete de neomicina, lo que hizo que la proteína no fuera funcional. Al cruzar ratones con el colágeno tipo I anormal y aquellos con la miostatina deficiente, la descendencia tuvo "un aumento del 15% en la resistencia torsional máxima, un aumento del 29% en la resistencia a la tracción y un aumento del 24% en la energía hasta el fallo" de sus fémures en comparación con los otros ratones con osteogénesis imperfecta, lo que demuestra los efectos positivos de la disminución de la miostatina en la fuerza y ​​la formación ósea. [60]

En el corazón

La miostatina se expresa en niveles muy bajos en los miocitos cardíacos. [61] [62] Aunque se ha observado su presencia en cardiomiocitos de ratones tanto fetales como adultos, [63] su función fisiológica sigue siendo incierta. [62] Sin embargo, se ha sugerido que la miostatina cardíaca fetal puede desempeñar un papel en el desarrollo cardíaco temprano. [63]

La miostatina se produce como promiostatina, una proteína precursora que se mantiene inactiva por la proteína de unión a TGF-β latente 3 (LTBP3). [61] El estrés cardíaco patológico promueve la escisión N-terminal por la furina convertasa para crear un fragmento C-terminal biológicamente activo. La miostatina madura se segrega luego del complejo latente a través de la escisión proteolítica por BMP-1 y metaloproteinasas toloides . [61] La miostatina libre es capaz de unirse a su receptor, ActRIIB, y aumentar la fosforilación de SMAD2/3 . [61] Este último produce un complejo heteromérico con SMAD4 , induciendo la translocación de miostatina al núcleo del cardiomiocito para modular la actividad del factor de transcripción. [64] La manipulación del promotor de la creatinina quinasa muscular puede modular la expresión de miostatina, aunque hasta ahora solo se ha observado en ratones machos. [61] [62]

La miostatina puede inhibir la proliferación y diferenciación de los cardiomiocitos al manipular la progresión del ciclo celular. [63] Este argumento está respaldado por el hecho de que el ARNm de la miostatina se expresa de manera deficiente en los cardiomiocitos fetales en proliferación. [61] [64] Los estudios in vitro indican que la miostatina promueve la fosforilación de SMAD2 para inhibir la proliferación de los cardiomiocitos. Además, se ha demostrado que la miostatina previene directamente la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular al disminuir los niveles del complejo 2 de la quinasa dependiente de ciclina (CDK2) y al aumentar los niveles de p21 . [64]

El crecimiento de los cardiomiocitos también puede verse obstaculizado por la inhibición regulada por la miostatina de la proteína quinasa p38 y la proteína quinasa serina-treonina Akt , que normalmente promueven la hipertrofia de los cardiomiocitos . [65] Sin embargo, el aumento de la actividad de la miostatina solo ocurre en respuesta a estímulos específicos, [61] [65] como en los modelos de estrés por presión, en los que la miostatina cardíaca induce atrofia muscular de todo el cuerpo . [61] [63]

Fisiológicamente, se secretan cantidades mínimas de miostatina cardíaca desde el miocardio al suero, lo que tiene un efecto limitado en el crecimiento muscular. [62] Sin embargo, los aumentos de miostatina cardíaca pueden aumentar su concentración sérica, lo que puede causar atrofia del músculo esquelético. [61] [62] Los estados patológicos que aumentan el estrés cardíaco y promueven la insuficiencia cardíaca pueden inducir un aumento tanto en los niveles de ARNm de miostatina cardíaca como de proteína dentro del corazón. [61] [62] En la miocardiopatía isquémica o dilatada , se han detectado niveles aumentados de ARNm de miostatina dentro del ventrículo izquierdo. [61] [66]

Como miembro de la familia TGF-β, la miostatina puede desempeñar un papel en la recuperación post-infarto. [62] [63] Se ha planteado la hipótesis de que la hipertrofia del corazón induce un aumento de la miostatina como un mecanismo de retroalimentación negativa en un intento de limitar un mayor crecimiento de los miocitos. [67] [68] Este proceso incluye las quinasas de proteína activadas por mitógenos y la unión del factor de transcripción MEF2 dentro de la región promotora del gen de la miostatina. Se ha demostrado que los aumentos en los niveles de miostatina durante la insuficiencia cardíaca crónica causan caquexia cardíaca . [61] [62] [69] La inhibición sistémica de la miostatina cardíaca con el anticuerpo JA-16 mantiene el peso muscular general en modelos experimentales con insuficiencia cardíaca preexistente. [62]

La miostatina también altera el acoplamiento excitación-contracción (EC) dentro del corazón. [70] Una reducción de la miostatina cardíaca induce hipertrofia excéntrica del corazón y aumenta su sensibilidad a los estímulos beta-adrenérgicos al mejorar la liberación de Ca 2+ del SR durante el acoplamiento EC. Además, la fosforilación de fosfolamban aumenta en ratones knock-out de miostatina, lo que conduce a un aumento en la liberación de Ca 2+ al citosol durante la sístole. [61] Por lo tanto, minimizar la miostatina cardíaca puede mejorar el gasto cardíaco. [70]

Véase también

Referencias

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