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Inhibidor de la miostatina

Los inhibidores de la miostatina son una clase de medicamentos que actúan bloqueando los efectos de la miostatina , que inhibe el crecimiento muscular. En modelos animales y estudios limitados en humanos, los inhibidores de la miostatina han aumentado el tamaño muscular. Se están desarrollando para tratar la obesidad , la sarcopenia , la distrofia muscular y otras enfermedades.

Fondo

La miostatina, miembro de la superfamilia de factores de crecimiento transformantes , es un regulador negativo del crecimiento óseo y muscular. También puede desempeñar un papel en la obesidad, la resistencia a la insulina , las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad renal crónica . [1] [2]

Mecanismos

La folistatina es una proteína endógena que regula negativamente la miostatina. [3]

La reducción de la expresión de miostatina es uno de los mecanismos de los efectos de los andrógenos en la promoción del crecimiento muscular. Los andrógenos regulan directamente la expresión de miostatina y aumentan la expresión de folistatina. [3] YK-11 , un modulador selectivo del receptor de andrógenos , también es un inhibidor de la miostatina. [4] [5]

El entrenamiento de resistencia reduce la actividad de la miostatina y aumenta la actividad de la folistatina. [6] Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de la miostatina pueden considerarse imitadores del ejercicio . [7] La ​​creatina , un suplemento popular para el entrenamiento, ha mostrado algunos efectos inhibidores de la miostatina en estudios preclínicos. [6]

Muchos fármacos en desarrollo como inhibidores de la miostatina también reducen la actividad de proteínas relacionadas, como GDF11 , activinas y proteínas morfogenéticas óseas . Si bien esta actividad fuera del objetivo puede aumentar su eficacia para promover el anabolismo, también aumenta el riesgo de efectos adversos. [8]

Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que inhiben la miostatina, incluidos apitegromab , domagrozumab , landogrozumab y stamulumab . [9] Otra forma de inhibición de la miostatina es la terapia génica . [10]

Otro anticuerpo monoclonal, bimagrumab , funciona como antagonista de los receptores ACVR2 y ACVR2B , impidiendo la unión de la miostatina y la activina A. [11] Debido a que la activina A reduce la eritropoyesis , apuntar a los receptores ACVR e inhibir la actividad de la activina A puede aumentar el riesgo de tromboembolia venosa en pacientes que no son anémicos . [12]

Ensayos clínicos

Los ensayos clínicos con inhibidores de la miostatina para la distrofia muscular no han demostrado ser exitosos en la generación de mejoras funcionales en comparación con placebo. Las ganancias de masa muscular fueron pequeñas o inexistentes en esta población. [13] Se están realizando investigaciones sobre el uso potencial de inhibidores de la miostatina para enfermedades de la neurona motora como la atrofia muscular espinal y la esclerosis lateral amiotrófica . [14] Debido al efecto de la miostatina como regulador negativo del hueso, su inhibición también se ha considerado para enfermedades ortopédicas como la artritis reumatoide . [15]

Los inhibidores de miostatina generalmente pudieron aumentar la masa corporal magra y reducir la grasa corporal en personas con sarcopenia, pero el grado en que esto se tradujo en mejoras funcionales varió. [11]

Bimagrumab demostró eficacia para aumentar la masa magra y reducir la masa grasa en individuos obesos en un ensayo clínico. [11]

Droga que mejora el rendimiento

Se plantea la hipótesis de que los inhibidores de miostatina tienen un efecto ergogénico debido a que promueven el crecimiento muscular. [16] Los inhibidores de miostatina están prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje . [9]

Referencias

  1. ^ Mitra, Akash; Qaisar, Rizwan; Bose, Bipasha; Sudheer, Shenoy P (marzo de 2023). "El papel elusivo de la señalización de la miostatina para la regeneración muscular y el mantenimiento de la homeostasis muscular y ósea". Osteoporosis y sarcopenia . 9 (1): 1–7. doi :10.1016/j.afos.2023.03.008. PMC  10111947 . PMID  37082359.
  2. ^ Espósito, Pasquale; Picciotto, Daniela; Battaglia, Yuri; Costigliolo, Francesca; Viazzi, Francesca; Verzola, Daniela (2022). "Miostatina: biología básica para aplicación clínica". Avances en Química Clínica . 106 : 181–234. doi :10.1016/bs.acc.2021.09.006. ISBN 9780323988377. Número de identificación personal  35152972. Número de identificación personal  246774167.
  3. ^ ab Rodriguez, J.; Vernus, B.; Chelh, I.; Cassar-Malek, I.; Gabillard, JC; Hadj Sassi, A.; Seiliez, I.; Picard, B.; Bonnieu, A. (1 de noviembre de 2014). "Miostatina y las vías de señalización de atrofia e hipertrofia del músculo esquelético". Ciencias de la vida celular y molecular . 71 (22): 4361–4371. doi :10.1007/s00018-014-1689-x. ISSN  1420-9071. PMC 11113773 . PMID  25080109. S2CID  253598781. 
  4. ^ Shimko, Katja M.; O'Brien, Jake W.; Tscharke, Benjamin J.; Brooker, Lance; Goebel, Catrin; Shiels, Ryan; Speers, Naomi; Mueller, Jochen F.; Thomas, Kevin V. (9 de octubre de 2023). "Aparición y ocurrencia del uso de sustancias para mejorar el rendimiento en Australia determinada por análisis de aguas residuales". Nature Water . 1 (10): 879–886. doi :10.1038/s44221-023-00136-y. ISSN  2731-6084. S2CID  263824362.
  5. ^ Turza, Alexandru; Borodi, Gheorghe; Miclaus, Maria; Muresan-Pop, Marieta (febrero de 2023). "Explorando el polimorfismo del modulador selectivo del receptor de andrógenos YK11". Journal of Molecular Structure . 1273 : 134281. Bibcode :2023JMoSt127334281T. doi :10.1016/j.molstruc.2022.134281. S2CID  252741616.
  6. ^ ab de Carvalho, Marianna Rabelo; Duarte, Elena Fernández; Mendonça, María Lua Marques; de Morais, Camila Souza; Ota, Gabriel Elías; Gaspar-Junior, Jair José; de Oliveira Filiú, Wander Fernando; Damatto, Felipe César; Okoshi, Marina Politi; Okoshi, Katashi; Oliveira, Rodrigo Juliano; Martínez, Paula Felipe; de Oliveira-Junior, Silvio Assis (8 de mayo de 2023). "Efectos de la suplementación con creatina sobre la vía de la miostatina y las isoformas de la cadena pesada de miosina en diferentes músculos esqueléticos de ratas entrenadas en resistencia". Nutrientes . 15 (9): 2224. doi : 10.3390/nu15092224 . ISSN  2072-6643. PMC 10181225 . Número de modelo:  PMID37432386. 
  7. ^ Allen, David L.; Hittel, Dustin S.; McPherron, Alexandra C. (octubre de 2011). "Expresión y función de la miostatina en la obesidad, la diabetes y la adaptación al ejercicio". Medicina y ciencia en deportes y ejercicio . 43 (10): 1828–1835. doi : 10.1249/MSS.0b013e3182178bb4 . ISSN  0195-9131. PMC 3192366 . PMID  21364474. 
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  9. ^ ab Lista de sustancias prohibidas de la AMA, sección S4.3
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