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folistatina

La folistatina , también conocida como proteína de unión a activina , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FST . [5] [6] La folistatina es una glicoproteína autocrina que se expresa en casi todos los tejidos de animales superiores. [6]

Su función principal es la unión y bioneutralización de miembros de la superfamilia TGF-β , con especial atención a la activina , una hormona paracrina .

Un nombre anterior para la misma proteína era proteína supresora de FSH ( FSP ). En el momento de su aislamiento inicial del líquido folicular , se descubrió que inhibía la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) de la hipófisis anterior .

Bioquímica

La folistatina forma parte del eje inhibina-activina-follistatina.

Se han informado tres isoformas, FS-288, FS-300 y FS-315. Dos, FS-288 y FS-315, se crean mediante empalme alternativo del transcrito de ARNm primario. Se cree que FS-300 (follistatina porcina) es el producto de una modificación postraduccional mediante el truncamiento del dominio C-terminal de la cadena primaria de aminoácidos.

Aunque el FS es omnipresente, su mayor concentración se encuentra en el ovario femenino, seguido de la piel.

La folistatina es producida por las células foliculoestrelladas (FS) de la hipófisis anterior. Las células FS establecen numerosos contactos con las células endocrinas clásicas de la hipófisis anterior, incluidas las gonadotrofas.

Función

En los tejidos, la activina tiene un papel importante en la proliferación celular , lo que convierte a la folistatina en la protección contra la proliferación celular incontrolada y también le permite funcionar como un instrumento de diferenciación celular . Estas funciones son vitales en la reconstrucción y reparación de tejidos y pueden explicar la alta presencia de folistatina en la piel.

En la sangre, la activina y la folistatina participan en la respuesta inflamatoria tras una lesión tisular o una incursión patógena. La fuente de folistatina en el plasma sanguíneo circulante aún no se ha determinado, pero debido a su naturaleza autocrina, la especulación sugiere que las células endoteliales que recubren todos los vasos sanguíneos, o los macrófagos y monocitos que circulan en la sangre total, pueden ser fuentes.

La folistatina participa en el desarrollo embrionario. Tiene acción inhibidora de las proteínas morfogénicas óseas (BMP); Las BMP inducen al ectodermo a convertirse en ectodermo epidérmico. La inhibición de las BMP permite que el neuroectodermo surja del ectodermo, un proceso que eventualmente forma la placa neural. Otros inhibidores implicados en este proceso son el noggin y el choordin .

La folistatina y las BMP desempeñan un papel en la foliculogénesis dentro del ovario. La función principal de la folistatina en el ovario del estro/menstruo parece ser la progresión del folículo desde antral temprano a antral/dominante. También participa en la promoción de la diferenciación celular de las células de la granulosa productoras de estrógeno (GC) del folículo dominante en las células productoras de progesterona grandes de luteína (LLC) del cuerpo lúteo .

Significación clínica

La folistatina se estudia por su papel en la regulación del crecimiento muscular en ratones, como antagonista de la miostatina (también conocida como GDF-8, un miembro de la superfamilia TGF) que inhibe el crecimiento muscular excesivo. Lee y McPherron demostraron que la inhibición de GDF-8, ya sea por eliminación genética ( ratones knockout ) o aumentando la cantidad de folistatina, daba como resultado un aumento de la masa muscular. [7] [8] En 2009, una investigación con monos macacos demostró que la regulación de la folistatina mediante terapia génica también provocaba crecimiento muscular y aumento de la fuerza. [9]

Los niveles elevados de folistatina, al provocar un aumento de la masa muscular de ciertos grupos musculares centrales, pueden aumentar la esperanza de vida en casos de atrofia muscular espinal (AME) en modelos animales. [10]

Los niveles elevados de folistatina circulante también se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 , muerte prematura, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y enfermedad renal crónica. Se ha demostrado que la folistatina contribuye a la resistencia a la insulina en el desarrollo de diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La regulación genética de la secreción de folistatina del hígado se realiza a través de la proteína reguladora de la glucoquinasa (GCKR) identificada mediante grandes estudios GWAS. [11] [12]

También se investiga por su implicación en el síndrome de ovario poliquístico (SOP), en parte para resolver el debate sobre su papel directo en esta enfermedad. [13]

La miositis esporádica por cuerpos de inclusión, una variante de la miopatía inflamatoria , implica debilidad muscular. En un ensayo clínico, rAAV1.CMV.huFS344, 6 × 1011 vg/kg, los resultados de la prueba de marcha mejoraron significativamente en comparación con los controles no tratados, junto con una disminución de la fibrosis y una mejor regeneración.

Se investigó ACE-083, una proteína de fusión basada en folistatina, para el tratamiento de miopatías focales o asimétricas. ACE-083 intramuscular aumentó el crecimiento y la producción de fuerza en músculo inyectado en ratones de tipo salvaje y modelos de ratón de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y distrofia muscular de Duchenne , sin efectos sistémicos ni alteración endocrina. [14]

"La FST mediada por AAV redujo las adipocinas y citocinas inflamatorias inducidas por la obesidad sistémicamente y en el líquido sinovial" . Los ratones que recibieron terapia FST estuvieron protegidos de la osteoartritis postraumática y de la remodelación ósea por lesión articular. [15]

En otro estudio con ratones, los animales que recibieron dosis altas mostraron un crecimiento significativo del cuádriceps.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000134363 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000021765 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Ueno N, Ling N, Ying SY, Esch F, Shimasaki S, Guillemin R (diciembre de 1987). "Aislamiento y caracterización parcial de folistatina: una proteína monomérica Mr 35.000 monocatenaria que inhibe la liberación de la hormona folículo estimulante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (23): 8282–8286. Código bibliográfico : 1987PNAS...84.8282U. doi : 10.1073/pnas.84.23.8282 . PMC 299526 . PMID  3120188. 
  6. ^ ab Tortoriello DV, Sidis Y, Holtzman DA, Holmes WE, Schneyer AL (agosto de 2001). "Proteína relacionada con la folistatina humana: un homólogo estructural de la folistatina con localización nuclear". Endocrinología . 142 (8): 3426–3434. doi : 10.1210/endo.142.8.8319 . PMID  11459787.
  7. ^ Lee SJ, McPherron AC (julio de 2001). "Regulación de la actividad de la miostatina y el crecimiento muscular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (16): 9306–9311. Código bibliográfico : 2001PNAS...98.9306L. doi : 10.1073/pnas.151270098 . PMC 55416 . PMID  11459935. 
  8. ^ " ' Ratones poderosos' hechos más poderosos" . Consultado el 26 de febrero de 2008 .
  9. ^ "El aumento exitoso del músculo de los monos podría ayudar a los humanos". NPR . 11 de noviembre de 2009 . Consultado el 12 de noviembre de 2009 .
  10. ^ Rose FF, Mattis VB, Rindt H, Lorson CL (marzo de 2009). "La administración de folistatina recombinante disminuye la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de atrofia muscular espinal". Genética Molecular Humana . 18 (6): 997–1005. doi :10.1093/hmg/ddn426. PMC 2649020 . PMID  19074460. 
  11. ^ Wu C, Borné Y, Gao R, López Rodríguez M, Roell WC, Wilson JM, et al. (noviembre de 2021). "La folistatina circulante elevada se asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 2". Comunicaciones de la naturaleza . 12 (1): 6486. Código bibliográfico : 2021NatCo..12.6486W. doi :10.1038/s41467-021-26536-w. PMC 8580990 . PMID  34759311. 
  12. ^ Pan J, Nilsson J, Engström G, De Marinis Y (2024). "La folistatina circulante elevada se asocia con un mayor riesgo de mortalidad y trastornos cardiometabólicos". Nutr Metab Cardiovasc Dis . 34 (2): 418–425. doi : 10.1016/j.numecd.2023.09.012 . PMID  38000997.
  13. ^ Asteria C (octubre de 2000). "Identificación de folistatina como posible gen causante de rasgos en el síndrome de ovario poliquístico". Revista europea de endocrinología . 143 (4): 467–9. doi : 10.1530/eje.0.1430467 . PMID  11022191.
  14. ^ Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, Li J, Widrick J, Mulivor AW y col. (agosto de 2019). "La trampa de ligando basada en folistatina ACE-083 induce hipertrofia localizada del músculo esquelético con mejora funcional en modelos de enfermedad neuromuscular". Informes científicos . 9 (1): 11392. Código bibliográfico : 2019NatSR...911392P. doi :10.1038/s41598-019-47818-w. PMC 6684588 . PMID  31388039. 
  15. ^ Tang R, Harasymowicz NS, Wu CL, Collins KH, Choi YR, Oswald SJ, et al. (mayo de 2020). "La terapia génica para folistatina mitiga la inflamación metabólica sistémica y la artritis postraumática en la obesidad inducida por una dieta rica en grasas". Avances científicos . 6 (19): eaz7492. Código Bib : 2020SciA....6.7492T. doi : 10.1126/sciadv.aaz7492. PMC 7209997 . PMID  32426485. 

Otras lecturas

enlaces externos