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SMAD (proteína)

Los Smads (o SMAD ) comprenden una familia de proteínas estructuralmente similares que son los principales transductores de señales para los receptores de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), que son de importancia crítica para regular el desarrollo y el crecimiento celular. La abreviatura se refiere a las homologías con Caenorhabditis elegans SMA (fenotipo de gusano "pequeño") y la familia MAD ("Madres contra Decapentaplegic") de genes en Drosophila .

Hay tres subtipos distintos de Smads: Smads regulados por receptores ( R-Smads ), Smads asociados comunes (Co-Smads) y Smads inhibidores ( I-Smads ). Los ocho miembros de la familia Smad se dividen entre estos tres grupos. Los trímeros de dos SMAD regulados por receptores y un co-SMAD actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes. [1] [2]

Subtipos

Los R-Smad están formados por Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 y Smad8/9 , [3] y participan en la señalización directa del receptor TGF-B. [4]

Smad4 es el único Co-Smad humano conocido y tiene la función de asociarse con R-Smads para reclutar co-reguladores para el complejo. [5]

Finalmente, Smad6 y Smad7 son I-Smads que trabajan para suprimir la actividad de R-Smads. [6] [7] Mientras que Smad7 es un inhibidor general de la señal de TGF-B, Smad6 se asocia más específicamente con la señalización de BMP. Los R/Co-Smads se localizan principalmente en el citoplasma, pero se acumulan en el núcleo después de la señalización del TGF-β, donde pueden unirse al ADN y regular la transcripción. Sin embargo, los I-Smads se encuentran predominantemente en el núcleo, donde pueden actuar como reguladores transcripcionales directos. [8]

Descubrimiento y nomenclatura

Antes de que se descubriera Smads, no estaba claro qué efectores posteriores eran responsables de la transducción de señales de TGF-B. Los Smads se descubrieron por primera vez en Drosophila , en la que se les conoce como madres contra dpp (Mad), [nota 1] a través de una evaluación genética de potenciadores dominantes de decapentapléjico (dpp), la versión de Drosophila de TGF-B. [10] Los estudios encontraron que los mutantes nulos de Mad mostraban fenotipos similares a los mutantes de dpp, lo que sugiere que Mad jugó un papel importante en algún aspecto de la vía de señalización de dpp. [10]

Una prueba similar realizada en la proteína SMA de Caenorhabditis elegans (del gen sma para el tamaño corporal pequeño) reveló tres genes, Sma-2, Sma-3 y Sma-4, que tenían fenotipos mutantes similares a los del receptor similar al TGF-B. Daf-4 . [11] El homólogo humano de Mad y Sma se denominó Smad1, un acrónimo de los genes descubiertos previamente. Cuando se inyectó en cápsulas de embriones de animales de Xenopus , se descubrió que Smad1 era capaz de reproducir los efectos ventralizantes del mesodermo que BMP4 , un miembro de la familia TGF-B, tiene en los embriones. Además, se demostró que Smad1 tenía una capacidad de transactivación localizada en el extremo carboxi, que puede mejorarse añadiendo BMP4. Esta evidencia sugiere que Smad1 es responsable en parte de la transducción de señales de TGF-B. [12]

Proteína

Los Smads tienen aproximadamente entre 400 y 500 aminoácidos de largo y constan de dos regiones globulares en los extremos amino y carboxi, conectadas por una región conectora. Estas regiones globulares están altamente conservadas en R-Smads y Co-Smads, y se denominan homología Mad 1 (MH1) en el extremo N y MH2 en el extremo C. El dominio MH2 también se conserva en I-Smads. El dominio MH1 participa principalmente en la unión del ADN, mientras que el MH2 es responsable de la interacción con otros Smads y también del reconocimiento de coactivadores y correpresores transcripcionales. [13] R-Smads y Smad4 interactúan con varios motivos de ADN a través del dominio MH1. Estos motivos incluyen CAGAC y su variante CAGCC, así como la secuencia consenso de 5 pb GGC(GC)|(CG). [14] [15] Los R-Smads fosforilados en receptores pueden formar homotrímeros, así como heterotrímeros con Smad4 in vitro, a través de interacciones entre los dominios MH2. Se cree que los trímeros de una molécula Smad4 y dos moléculas R-Smad fosforiladas en receptores son los efectores predominantes de la regulación transcripcional del TGF-β. [13] La región conectora entre MH1 y MH2 no es solo un conector, sino que también desempeña un papel en la función y regulación de las proteínas. Específicamente, las R-Smads se fosforilan en el núcleo en el dominio enlazador por CDK8 y 9, y estas fosforilaciones modulan la interacción de las proteínas Smad con activadores y represores transcripcionales. Además, después de este paso de fosforilación, el conector se somete a una segunda ronda de fosforilaciones por parte de GSK3, marcando a Smads para su reconocimiento por las ubiquitina ligasas y dirigiéndolos a su degradación mediada por proteasoma . [16] Los activadores de la transcripción y las ubiquitina ligasas contienen pares de dominios WW . [17] Estos dominios interactúan con el motivo PY presente en el conector R-Smad, así como con los residuos fosforilados ubicados en las proximidades del motivo. De hecho, los diferentes patrones de fosforilación generados por CDK8/9 y GSK3 definen las interacciones específicas con activadores de la transcripción o con ubiquitina ligasas. [18] [19] Sorprendentemente, la región conectora tiene la mayor concentración de diferencias de aminoácidos entre los metazoos, aunque los sitios de fosforilación y el motivo PY están altamente conservados.

Conservación de secuencia

Los componentes de la vía del TGF-beta y, en particular, los R-Smads, Co-Smad e I-Smads, están representados en el genoma de todos los metazoos secuenciados hasta la fecha. El nivel de conservación de la secuencia de las proteínas Co-Smad y R-Smads entre especies es extremadamente alto. Este nivel de conservación de componentes -y secuencias- sugiere que las funciones generales de la vía del TGF-beta se han mantenido generalmente intactas desde entonces. [20] [21] Los I-Smads tienen dominios MH2 conservados, pero dominios MH1 divergentes en comparación con los R-Smads y Co-Smads. [22]

Papel en la vía de señalización de TGF-β

R/Co-Smads

Los ligandos de TGF-B se unen a receptores que consisten en serina/treonina quinasas tipo 1 y tipo 2 , que sirven para propagar la señal intracelularmente. La unión del ligando estabiliza un complejo receptor que consta de dos receptores de tipo 1 y dos receptores de tipo 2. [23] Los receptores tipo 2 luego pueden fosforilar los receptores tipo 1 en ubicaciones en el dominio GS, ubicado en el extremo N-terminal del dominio quinasa tipo 1. [23] Este evento de fosforilación activa los receptores tipo 1, haciéndolos capaces de propagar aún más la señal de TGF-B a través de Smads. Los receptores tipo 1 fosforilan R-Smads en dos serinas C-terminales, que están dispuestas en un motivo SSXS. Los Smads se localizan en la superficie celular mediante proteínas de anclaje Smad para la activación del receptor (SARA), colocándolos cerca de las quinasas del receptor tipo 1 para facilitar la fosforilación. [24] La fosforilación de R-Smad hace que se disocia de SARA, exponiendo una secuencia de importación nuclear, además de promover su asociación con un Co-Smad. Luego, este complejo de Smad se localiza en el núcleo, donde puede unirse a sus genes diana, con la ayuda de otras proteínas asociadas. [25]

I-smads

Los I-Smads interrumpen la señalización de TGF-B a través de una variedad de mecanismos, incluida la prevención de la asociación de R-Smads con receptores tipo 1 y Co-Smads, la regulación negativa de los receptores tipo 1 y la realización de cambios transcripcionales en el núcleo. El dominio MH2 conservado de I-Smads es capaz de unirse a receptores tipo 1, lo que lo convierte en un inhibidor competitivo de la unión de R-Smad. Tras la activación de R-Smad, forma un complejo heteromérico con un I-Smad, lo que impide su asociación con un Co-Smad. Además, I-Smad recluta una ubiquitina ligasa para activar el R-Smad para su degradación, silenciando efectivamente la señal de TGF-β. [8] Los I-Smads en el núcleo también compiten con los complejos R/Co-Smad por la asociación con elementos de unión al ADN. [26] Los ensayos reporteros muestran que la fusión de I-Smads con la región de unión al ADN de los genes reporteros disminuye su expresión, lo que sugiere que los I-Smads funcionan como represores transcripcionales. [27]

Papel en el control del ciclo celular.

En las células adultas, el TGF-β inhibe la progresión del ciclo celular, impidiendo que las células realicen la transición de fase G1/S. [28] Este fenómeno está presente en las células epiteliales de muchos órganos y está regulado en parte por la vía de señalización de Smad. El mecanismo preciso de control difiere ligeramente entre los tipos de células.

Un mecanismo por el cual Smads facilita la citostasis inducida por TGF-B es mediante la regulación negativa de Myc , que es un factor de transcripción que promueve el crecimiento celular. Myc también reprime p15 (Ink4b) y p21 (Cip1), que son inhibidores de Cdk4 y Cdk2 respectivamente. [29] Cuando no hay TGF-β presente, existe un complejo represor compuesto por Smad3 y los factores de transcripción E2F4 y p107 en el citoplasma. Sin embargo, cuando la señal de TGF-B está presente, este complejo se localiza en el núcleo, donde se asocia con Smad4 y se une al elemento inhibidor de TGF-B (TIE) del promotor Myc para reprimir su transcripción. [30]

Además de Myc, los Smads también participan en la regulación negativa de las proteínas inhibidoras de unión al ADN (ID). Las ID son factores de transcripción que regulan genes implicados en la diferenciación celular, mantienen la multipotencia en las células madre y promueven el ciclo celular continuo. [31] Por lo tanto, la regulación negativa de las proteínas ID es una vía por la cual la señalización del TGF-B podría detener el ciclo celular. En una prueba de microarrays de ADN, se encontró que Id2 e Id3 estaban reprimidos por TGF-B, pero inducidos por señalización de BMP. La eliminación de los genes Id2 e Id3 en las células epiteliales mejora la inhibición del ciclo celular por parte del TGF-B, lo que demuestra que son importantes en la mediación de este efecto citostático. [32] Los Smads son un inhibidor directo e indirecto de la expresión del Id. La señal de TGF-B desencadena la fosforilación de Smad3, que a su vez activa ATF3, un factor de transcripción que se induce durante el estrés celular. Smad3 y ATF3 luego se coordinan para reprimir la transcripción de Id1, lo que resulta en su regulación negativa. [33] Indirectamente, la regulación negativa de Id es un efecto secundario de la represión de Myc por parte de Smad3. Dado que Myc es un inductor de Id2, la regulación negativa de Myc también dará como resultado una reducción de la señalización de Id2, lo que contribuye a la detención del ciclo celular. [31]

Los estudios muestran que Smad3, pero no Smad2, es un efector esencial para los efectos citostáticos del TGF-B. El agotamiento de Smad3 endógeno mediante interferencia de ARN fue suficiente para interferir con la citostasis de TGF-B. Sin embargo, el agotamiento de Smad2 de manera similar mejoró, en lugar de detener, la detención del ciclo celular inducida por TGF-B. Esto sugiere que si bien Smad3 es necesario para el efecto citostático del TGF-B, la proporción de Smad3 a Smad2 modula la intensidad de la respuesta. Sin embargo, la sobreexpresión de Smad2 para cambiar esta proporción no tuvo ningún efecto sobre la respuesta citostática. Por lo tanto, se necesitan más experimentos para demostrar definitivamente que la proporción de Smad3 a Smad2 regula la intensidad del efecto citostático en respuesta al TGF-B. [34]

También se ha descubierto que las proteínas Smad son reguladores transcripcionales directos de Cdk4. Los ensayos de reportero en los que se colocó luciferasa bajo un promotor Cdk4 mostraron una mayor expresión de luciferasa cuando Smad4 fue atacado con ARNip . La represión de Smad2 y 3 no tuvo ningún efecto significativo, lo que sugiere que Cdk4 está regulado directamente por Smad4. [35]

Significación clínica

Papel de Smad en el cáncer

Los defectos en la señalización de Smad pueden provocar resistencia al TGF-B, lo que provoca una desregulación del crecimiento celular. La desregulación de la señalización del TGF-B se ha implicado en muchos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de páncreas, colon, mama, pulmón y próstata. [36] Smad4 está mutado con mayor frecuencia en cánceres humanos, particularmente en cáncer de páncreas y colon. Smad4 está inactivado en casi la mitad de todos los cánceres de páncreas. Como resultado, Smad4 fue denominado por primera vez eliminado en el locus 4 del cáncer de páncreas (DPC4) tras su descubrimiento. [37] Las mutaciones de la línea germinal Smad4 son parcialmente responsables de la disposición genética de la poliposis juvenil familiar humana, lo que pone a una persona en alto riesgo de desarrollar pólipos gastrointestinales potencialmente cancerosos . La evidencia experimental que respalda esta observación proviene de un estudio que muestra que los ratones heterocigotos knockout para Smad4 (+/-) desarrollaron pólipos gastrointestinales de manera uniforme a las 100 semanas. [38] Muchos mutantes familiares de Smad4 se producen en el dominio MH2, lo que altera la capacidad de la proteína para formar homooligómeros o heterooligómeros , alterando así la transducción de señales de TGF-B. [39]

A pesar de la evidencia que muestra que Smad3 es más crítico que Smad2 en la señalización de TGF-B, la tasa de mutaciones de Smad3 en el cáncer es menor que la de Smad2. [40] [41] Las células tumorales de coriocarcinoma son resistentes a la señalización de TGF-B, además de carecer de expresión de Smad3. Los estudios muestran que reintroducir Smad3 en las células de coriocarcinoma es suficiente para aumentar los niveles de TIMP-1 (inhibidor tisular de la metaloproteasa-1), un mediador del efecto antiinvasivo del TGF-B, y así restaurar la señalización del TGF-B. Sin embargo, reintroducir Smad3 no fue suficiente para rescatar el efecto antiinvasivo del TGF-B. Esto sugiere que otros mecanismos de señalización además de Smad3 son defectuosos en el coriocarcinoma resistente a TGF-B. [37]

Papel de Smad en el Alzheimer

Los pacientes con Alzheimer muestran niveles elevados de TGF-B y Smad2 fosforilado en las neuronas del hipocampo . [42] Este hallazgo es aparentemente paradójico, ya que previamente se ha demostrado que el TGF-B tiene efectos neuroprotectores en pacientes con Alzheimer. Esto sugiere que algún aspecto de la señalización del TGF-B es defectuoso, lo que hace que el TGF-B pierda sus efectos neuroprotectores. La investigación ha demostrado que el Smad2 fosforilado se localiza ectópicamente en los gránulos citoplasmáticos y no en el núcleo, en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, los Smad2 fosforilados ubicados ectópicamente se encontraron dentro de placas amiloides y adheridos a ovillos neurofibrilares . Estos datos sugieren que Smad2 está implicado en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [43] Estudios recientes muestran que la peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interacting 1 (PIN1) participa en la promoción de la localización anormal de Smad2. Se descubrió que Pin1 se colocaliza con Smad2/3 y las proteínas tau fosforiladas dentro de los gránulos citoplasmáticos, lo que sugiere una posible interacción. La transfección de células que expresan Smad2 con Pin1 provoca la degradación de Smad2 mediada por proteasoma, así como una mayor asociación de Smad2 con tau fosforilada. Este circuito de retroalimentación es bidireccional; Smad2 también es capaz de aumentar la síntesis de ARNm de Pin1. Por tanto, las dos proteínas podrían quedar atrapadas en un "círculo vicioso" de regulación. Pin1 hace que tanto él como Smad2 se asocien en ovillos neurofibrilares insolubles, lo que da como resultado niveles bajos de ambas proteínas solubles. Luego, Smad2 promueve la síntesis de ARN Pin1 para intentar compensar, lo que solo genera una mayor degradación de Smad2 y asociación con ovillos neurofibrilares. [44]

Señalización de TGF-β/Smad en la enfermedad renal

"La desregulación de la señalización de TGF-B/Smad es un posible mecanismo patogénico de la enfermedad renal crónica ". En los riñones, el TGF-B1 promueve la acumulación de la matriz extracelular (MEC) aumentando su producción e inhibiendo su degradación, característica de la fibrosis renal . [45] La señal de TGF-B1 es transducida por R-Smads Smad2 y Smad3, los cuales se encuentran sobreexpresados ​​en riñones enfermos. [46] Los ratones knockout para Smad3 muestran una progresión reducida de la fibrosis renal, lo que sugiere su importancia en la regulación de la enfermedad. [47] Por el contrario, la inhibición de Smad2 en las células renales (las inactivaciones completas de Smad2 son letales para el embrión) en realidad conduce a una fibrosis más grave, lo que sugiere que Smad2 actúa de forma antagónica a Smad3 en la progresión de la fibrosis renal. [48] ​​A diferencia de los R-Smads, la proteína Smad7 suele estar subexpresada en células renales enfermas. Esta pérdida de inhibición de TGF-B da como resultado cantidades aumentadas de Smad2/3 activo, que contribuyen a la progresión de la fibrosis renal como se describió anteriormente. [49]

Notas

  1. ^ Las mutaciones locas se pueden colocar en una serie alélica según la gravedad relativa de la mejora del efecto materno de los alelos dpp débiles, lo que explica el nombre "madres contra dpp". [9]

Referencias

  1. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (diciembre de 1998). "Smads: activadores transcripcionales de las respuestas de TGF-beta". Celúla . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  2. ^ Massagué J, Seoane J, Wotton D (diciembre de 2005). "Factores de transcripción pequeños". Genes y desarrollo . 19 (23): 2783–810. doi : 10.1101/gad.1350705 . PMID  16322555.
  3. ^ Wu JW, Hu M, Chai J, Seoane J, Huse M, Li C, Rigotti DJ, Kyin S, Muir TW, Fairman R, Massagué J, Shi Y (diciembre de 2001). "Estructura cristalina de un Smad2 fosforilado. Reconocimiento de fosfoserina por el dominio MH2 y conocimientos sobre la función de Smad en la señalización de TGF-beta". Célula molecular . 8 (6): 1277–89. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . PMID  11779503.
  4. ↑ Massagué J (octubre de 2012). "Señalización de TGFβ en contexto". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 13 (10): 616–30. doi :10.1038/nrm3434. PMC 4027049 . PMID  22992590. 
  5. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (julio de 1997). "Una base estructural para la inactivación mutacional del supresor de tumores Smad4". Naturaleza . 388 (6637): 87–93. Código Bib :1997Natur.388R..87S. doi : 10.1038/40431 . PMID  9214508. S2CID  4424997.
  6. ^ Macías MJ, Martín-Malpartida P, Massagué J (junio de 2015). "Determinantes estructurales de la función de Smad en la señalización de TGF-β". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. PMC 4485443 . PMID  25935112. 
  7. ^ Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (agosto de 2001). "Promoción de la señalización de proteínas morfogenéticas óseas mediante la regulación negativa de Smads inhibidores". La Revista EMBO . 20 (15): 4132–42. doi :10.1093/emboj/20.15.4132. PMC 149146 . PMID  11483516. 
  8. ^ ab Yan X, Liao H, Cheng M, Shi X, Lin X, Feng XH, Chen YG (enero de 2016). "La proteína Smad7 interactúa con Smads regulados por receptores (R-Smads) para inhibir el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) / señalización de Smad". La Revista de Química Biológica . 291 (1): 382–92. doi : 10.1074/jbc.M115.694281 . PMC 4697173 . PMID  26555259. 
  9. ^ "Nombre del gen: madres contra dpp". Mosca interactiva, Drosophila . Sociedad de Biología del Desarrollo.
  10. ^ ab Sekelsky JJ, Newfeld SJ, Raftery LA, Chartoff EH, Gelbart WM (marzo de 1995). "Caracterización genética y clonación de madres contra dpp, gen necesario para la función decapentapléjica en Drosophila melanogaster". Genética . 139 (3): 1347–58. doi :10.1093/genética/139.3.1347. PMC 1206461 . PMID  7768443. 
  11. ^ Savage C, Das P, Finelli AL, Townsend SR, Sun CY, Baird SE, Padgett RW (enero de 1996). "Los genes de Caenorhabditis elegans sma-2, sma-3 y sma-4 definen una familia conservada de componentes de la vía beta del factor de crecimiento transformante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (2): 790–4. Código bibliográfico : 1996PNAS...93..790S. doi : 10.1073/pnas.93.2.790 . PMC 40134 . PMID  8570636. 
  12. ^ Liu F, Hata A, Baker JC, Doody J, Cárcamo J, Harland RM, Massagué J (junio de 1996). "Una proteína Mad humana que actúa como activador transcripcional regulado por BMP". Naturaleza . 381 (6583): 620–3. Código Bib :1996Natur.381..620L. doi :10.1038/381620a0. PMID  8637600. S2CID  4367462.
  13. ^ ab Shi Y, Massagué J (junio de 2003). "Mecanismos de señalización de TGF-β desde la membrana celular al núcleo". Celúla . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  14. ^ Macías MJ, Martín-Malpartida P, Massagué J (junio de 2015). "Determinantes estructurales de la función de Smad en la señalización de TGF-β". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. PMC 4485443 . PMID  25935112. 
  15. ^ Martin-Malpartida P, Batet M, Kaczmarska Z, Freier R, Gomes T, Aragón E, Zou Y, Wang Q, Xi Q, Ruiz L, Vea A, Márquez JA, Massagué J, Macias MJ (diciembre de 2017). "Base estructural para el reconocimiento de todo el genoma de motivos GC de 5 pb mediante factores de transcripción SMAD". Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 2070. Código Bib : 2017NatCo...8.2070M. doi :10.1038/s41467-017-02054-6. PMC 5727232 . PMID  29234012. 
  16. ^ Alarcón C, Zaromytidou AI, Xi Q, Gao S, Yu J, Fujisawa S, Barlas A, Miller AN, Manova-Todorova K, Macias MJ, Sapkota G, Pan D, Massagué J (noviembre de 2009). "Las CDK nucleares impulsan la activación transcripcional de Smad y el recambio en las vías de BMP y TGF-beta". Celúla . 139 (4): 757–69. doi :10.1016/j.cell.2009.09.035. PMC 2818353 . PMID  19914168. 
  17. ^ Macías MJ, Wiesner S, Sudol M (febrero de 2002). "Dominios WW y SH3, dos andamios diferentes para reconocer ligandos ricos en prolina". Cartas FEBS . 513 (1): 30–7. doi : 10.1016/S0014-5793(01)03290-2 . PMID  11911877. S2CID  8224830.
  18. ^ Aragón E, Goerner N, Zaromytidou AI, Xi Q, Escobedo A, Massagué J, Macias MJ (junio de 2011). "Un interruptor de rotación de acción Smad operado por lectores de dominio WW de un código de fosfoserina". Genes y desarrollo . 25 (12): 1275–88. doi :10.1101/gad.2060811. PMC 3127429 . PMID  21685363. .
  19. ^ Aragón E, Goerner N, Xi Q, Gomes T, Gao S, Massagué J, Macias MJ (octubre de 2012). "Base estructural para las interacciones versátiles de Smad7 con los dominios WW reguladores en las vías del TGF-β". Estructura . 20 (10): 1726–36. doi :10.1016/j.str.2012.07.014. PMC 3472128 . PMID  22921829. 
  20. ^ Huminiecki L, Goldovsky L, Freilich S, Moustakas A, Ouzounis C, Heldin CH (febrero de 2009). "Aparición, desarrollo y diversificación de la vía de señalización del TGF-beta en el reino animal". Biología Evolutiva del BMC . 9 : 28. doi : 10.1186/1471-2148-9-28 . PMC 2657120 . PMID  19192293. 
  21. ^ Richards GS, Degnan BM (2009). "El amanecer de la señalización del desarrollo en los metazoos". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 74 : 81–90. doi : 10.1101/sqb.2009.74.028 . PMID  19903747.
  22. ^ Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (septiembre de 1998). "Interacción física y funcional de murino y Xenopus Smad7 con receptores de proteínas morfogenéticas óseas y receptores beta del factor de crecimiento transformante". La Revista de Química Biológica . 273 (39): 25364–70. doi : 10.1074/jbc.273.39.25364 . PMID  9738003.
  23. ^ ab Shi Y, Massagué J (junio de 2003). "Mecanismos de señalización de TGF-beta desde la membrana celular al núcleo". Celúla . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  24. ^ Qin BY, Chacko BM, Lam SS, de Caestecker MP, Correia JJ, Lin K (diciembre de 2001). "Base estructural de la activación de Smad1 por fosforilación del receptor quinasa". Célula molecular . 8 (6): 1303–12. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8 . PMID  11779505.
  25. ^ Xu L, Kang Y, Cöl S, Massagué J (agosto de 2002). "El transporte nucleocitoplasmático de Smad2 mediante nucleoporinas CAN / Nup214 y Nup153 alimenta los complejos de señalización de TGFbeta en el citoplasma y el núcleo". Célula molecular . 10 (2): 271–82. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5 . PMID  12191473.
  26. ^ Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (junio de 2007). "Smad7 antagoniza la señalización del factor de crecimiento transformante beta en el núcleo al interferir con la formación funcional del complejo Smad-ADN". Biología Molecular y Celular . 27 (12): 4488–99. doi :10.1128/MCB.01636-06. PMC 1900056 . PMID  17438144. 
  27. ^ Pulaski L, Landström M, Heldin CH, Souchelnytskyi S (abril de 2001). "La fosforilación de Smad7 en Ser-249 no interfiere con su función inhibidora en la señalización dependiente del factor de crecimiento transformante beta, pero afecta la activación transcripcional dependiente de Smad7". La Revista de Química Biológica . 276 (17): 14344–9. doi : 10.1074/jbc.M011019200 . PMID  11278814.
  28. ^ Siegel PM, Massagué J (noviembre de 2003). "Acciones citostáticas y apoptóticas del TGF-beta en la homeostasis y el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 3 (11): 807–21. doi :10.1038/nrc1208. PMID  14557817. S2CID  22700076.
  29. ^ Warner BJ, Blain SW, Seoane J, Massagué J (septiembre de 1999). "La regulación negativa de Myc mediante el factor de crecimiento transformante beta es necesaria para la activación de la vía de detención de p15 (Ink4b) G (1)". Biología Molecular y Celular . 19 (9): 5913–22. doi :10.1128/mcb.19.9.5913. PMC 84444 . PMID  10454538. 
  30. ^ Chen CR, Kang Y, Siegel PM, Massagué J (julio de 2002). "E2F4/5 y p107 como cofactores de Smad que unen el receptor TGFbeta con la represión de c-myc". Celúla . 110 (1): 19–32. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00801-2 . PMID  12150994. S2CID  8945574.
  31. ^ ab Lasorella A, Benezra R, Iavarone A (febrero de 2014). "Las proteínas ID: reguladores maestros de las células madre cancerosas y la agresividad de los tumores". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 14 (2): 77–91. doi :10.1038/nrc3638. PMID  24442143. S2CID  31055227.
  32. ^ Kowanetz M, Valcourt U, Bergström R, Heldin CH, Moustakas A (mayo de 2004). "Id2 e Id3 definen la potencia de las respuestas de proliferación y diferenciación celular al factor de crecimiento transformante beta y la proteína morfogenética ósea". Biología Molecular y Celular . 24 (10): 4241–54. doi :10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004. PMC 400464 . PMID  15121845. 
  33. ^ Kang Y, Chen CR, Massagué J (abril de 2003). "Una respuesta TGFbeta autoactivada acoplada a la señalización del estrés: Smad activa el factor de respuesta al estrés ATF3 para la represión de Id1 en las células epiteliales". Célula molecular . 11 (4): 915–26. doi : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6 . PMID  12718878.
  34. ^ Kim SG, Kim HA, Jong HS, Park JH, Kim NK, Hong SH, Kim TY, Bang YJ (octubre de 2005). "La proporción endógena de Smad2 y Smad3 influye en la función citostática de Smad3". Biología molecular de la célula . 16 (10): 4672–83. doi :10.1091/mbc.E05-01-0054. PMC 1237073 . PMID  16093355. 
  35. ^ Ueberham U, Hilbrich I, Ueberham E, Rohn S, Glöckner P, Dietrich K, Brückner MK, Arendt T (diciembre de 2012). "Control transcripcional de la quinasa 4 dependiente del ciclo celular mediante proteínas Smad: implicaciones para la enfermedad de Alzheimer". Neurobiología del envejecimiento . 33 (12): 2827–40. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2012.01.013. PMID  22418736. S2CID  5853206.
  36. ^ Samanta D, Datta PK (enero de 2012). "Alteraciones en la vía de Smad en cánceres humanos". Fronteras en Biociencia . 17 (4): 1281–93. doi :10.2741/3986. PMC 4281477 . PMID  22201803. 
  37. ^ ab Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (enero de 1996). "DPC4, un gen supresor de tumores candidato en el cromosoma humano 18q21.1". Ciencia . 271 (5247): 350–3. Código Bib : 1996 Ciencia... 271.. 350H. doi : 10.1126/ciencia.271.5247.350. PMID  8553070. S2CID  37694954.
  38. ^ Takaku K, Miyoshi H, Matsunaga A, Oshima M, Sasaki N, Taketo MM (diciembre de 1999). "Pólipos gástricos y duodenales en ratones knockout para Smad4 (Dpc4)". Investigación sobre el cáncer . 59 (24): 6113–7. PMID  10626800.
  39. ^ Woodford-Richens KL, Rowan AJ, Gorman P, Halford S, Bicknell DC, Wasan HS, Roylance RR, Bodmer WF, Tomlinson IP (agosto de 2001). "Las mutaciones SMAD4 en el cáncer colorrectal probablemente ocurren antes de la inestabilidad cromosómica, pero después de la divergencia de la vía de inestabilidad de los microsatélites". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (17): 9719–23. Código bibliográfico : 2001PNAS...98.9719W. doi : 10.1073/pnas.171321498 . PMC 55519 . PMID  11481457. 
  40. ^ Levy L, Hill CS (febrero de 2006). "Alteraciones en componentes de las vías de señalización de la superfamilia TGF-beta en el cáncer humano". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 17 (1–2): 41–58. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.09.009. PMID  16310402.
  41. ^ Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE (octubre de 2006). "Las secuencias de codificación de consenso de los cánceres colorrectal y de mama humanos". Ciencia . 314 (5797): 268–74. Código Bib : 2006 Ciencia... 314.. 268S. doi : 10.1126/ciencia.1133427. PMID  16959974. S2CID  10805017.
  42. ^ Lee HG, Ueda M, Zhu X, Perry G, Smith MA (diciembre de 2006). "Expresión ectópica de fosfo-Smad2 en la enfermedad de Alzheimer: ¿desacoplamiento de la vía del factor de crecimiento transformante beta?". Revista de investigación en neurociencia . 84 (8): 1856–61. doi :10.1002/jnr.21072. PMID  16998902. S2CID  19941825.
  43. ^ Ueberham U, Ueberham E, Gruschka H, ​​Arendt T (octubre de 2006). "Ubicación subcelular alterada de Smads fosforilado en la enfermedad de Alzheimer". La Revista Europea de Neurociencia . 24 (8): 2327–34. doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.05109.x . PMID  17074053. S2CID  21442932.
  44. ^ Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). "La patología Tau promueve la reorganización de la matriz extracelular e inhibe la formación de redes perineuronales regulando la expresión y distribución de las sintasas del ácido hialurónico". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 57 (2): 395–409. doi :10.3233/JAD-160804. PMC 5366250 . PMID  28234253. 
  45. ^ Eddy AA, Neilson EG (noviembre de 2006). "Progresión de la enfermedad renal crónica". Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 17 (11): 2964–6. doi : 10.1681/ASN.2006070704 . PMID  17035605.
  46. ^ Huang XR, Chung AC, Wang XJ, Lai KN, Lan HY (julio de 2008). "Los ratones que sobreexpresan TGF-beta1 latente están protegidos contra la fibrosis renal en la enfermedad renal obstructiva". Revista americana de fisiología. Fisiología Renal . 295 (1): F118–27. doi :10.1152/ajprenal.00021.2008. PMC 2494503 . PMID  18448597. 
  47. ^ Neelisetty S, Alford C, Reynolds K, Woodbury L, Nlandu-Khodo S, Yang H, Fogo AB, Hao CM, Harris RC, Zent R, Gewin L (septiembre de 2015). "La fibrosis renal no se reduce bloqueando la señalización del factor de crecimiento transformante β en las células intersticiales productoras de matriz". Riñón Internacional . 88 (3): 503–14. doi :10.1038/ki.2015.51. PMC 4556568 . PMID  25760325. 
  48. ^ Yuan W, Varga J (octubre de 2001). "La represión del factor de crecimiento transformante beta de la metaloproteinasa-1 de la matriz en fibroblastos dérmicos implica a Smad3". La Revista de Química Biológica . 276 (42): 38502–10. doi : 10.1074/jbc.M107081200 . PMID  11502752.
  49. ^ Böttinger EP, Bitzer M (octubre de 2002). "Señalización de TGF-beta en la enfermedad renal". Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 13 (10): 2600–10. doi : 10.1097/01.asn.0000033611.79556.ae . PMID  12239251.

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