stringtranslate.com

Madres contra el homólogo decapentapléjico 3

Las madres contra el homólogo 3 decapentapléjico también conocido como miembro de la familia SMAD 3 o SMAD3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SMAD3 . [5] [6]

SMAD3 es un miembro de la familia de proteínas SMAD . Actúa como mediador de las señales iniciadas por la superfamilia de citocinas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que regulan la proliferación, diferenciación y muerte celular. [7] [8] Basándose en su papel esencial en la vía de señalización de TGF beta , SMAD3 se ha relacionado con el crecimiento tumoral en el desarrollo del cáncer.

Gene

El gen humano SMAD3 se encuentra en el cromosoma 15 , en la banda citogénica 15q22.33. El gen está compuesto por 9 exones repartidos en 129.339 pares de bases . [9] Es uno de los varios homólogos humanos de un gen que se descubrió originalmente en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster .

La expresión de SMAD3 se ha relacionado con la vía MAPK/ERK , en particular con la actividad de la proteína quinasa activada por mitógeno quinasa-1 (MEK1). [10] Los estudios han demostrado que la inhibición de la actividad de MEK1 también inhibe la expresión de SMAD3 en células epiteliales y células musculares lisas, dos tipos de células altamente sensibles al TGF-β1. [10]

Proteína

SMAD3 es un polipéptido con un peso molecular de 48.080 Da . Pertenece a la familia de proteínas SMAD . SMAD3 es reclutado por SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) a la membrana, donde se encuentra el receptor TGF-β. Los receptores para TGF-β, (incluyendo nodal, activina, miostatina y otros miembros de la familia) son serina/treonina quinasas de membrana que fosforilan y activan preferentemente SMAD2 y SMAD3.

Una vez que SMAD3 se fosforila en el extremo C, se disocia de SARA y forma un complejo heterodimérico con SMAD4 , que es necesario para la regulación transcripcional de muchos genes diana. [11] El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones del dominio MH1. Estos complejos son reclutados a sitios en todo el genoma por factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción de TGF-β. Los sitios de unión al ADN en promotores y potenciadores se conocen como elementos de unión a SMAD (SBE). Estos sitios contienen las secuencias de consenso CAG(AC)|(CC) y GGC(GC)|(CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. [12] Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG(AC)|(CC). El complejo SMAD3/SMAD4 también se une a los elementos promotores de genes sensibles a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [13]

Los correguladores transcripcionales, como WWTR1 (TAZ) , interactúan con SMAD3 para promover su función.

Estructura

Dominio MH1

Las estructuras de rayos X del dominio SMAD3 MH1 unido al ADN GTCT revelan rasgos característicos del pliegue. La estructura MH1 consta de cuatro hélices y tres conjuntos de horquillas β antiparalelas, una de las cuales se utiliza para interactuar con el ADN. También reveló la presencia de un Zn 2+ unido , coordinado por los residuos His126, Cys64, Cys109 y Cys121. [11] [12] La principal región de unión al ADN del dominio MH1 comprende el bucle que sigue a la cadena β1 y la horquilla β2-β3. En el complejo con un miembro de los ADN 5GC, el motivo GGCGC, la cara convexa de la horquilla de unión al ADN se sumerge en el surco mayor cóncavo del ADN dúplex que contiene cinco pares de bases ( GG CGC /' GCG CC'). Además, los tres residuos estrictamente conservados en todos los R-SMADS y en SMAD4 (Arg74 y Gln76 localizados en β2 y Lys81 en β3 en SMAD3) participan en una red de enlaces de hidrógeno específicos con el dsADN. También se han detectado varias moléculas de agua fuertemente unidas en la interfase proteína-ADN que contribuyen a la estabilización de las interacciones. El complejo SMAD3 con el sitio GGCGC revela que la interfase proteína-ADN es altamente complementaria y que una proteína MH1 cubre un sitio de unión al ADN de seis pares de bases.

Dominio MH2

El dominio MH2 media la interacción de R-SMADS con receptores TGF-β activados, y con SMAD4 después de la fosforilación mediada por receptor del motivo Ser-X-Ser presente en R-SMADS. El dominio MH2 también es una plataforma de unión para anclajes citoplasmáticos, cofactores de unión al ADN, modificadores de histonas, lectores de cromatina y factores de posicionamiento de nucleosomas. Se ha determinado la estructura del complejo de los dominios MH2 SMAD3 y SMAD4. [14] El pliegue MH2 está definido por dos conjuntos de hebras β antiparalelas (seis y cinco hebras respectivamente) dispuestas como un sándwich β flanqueado por un haz de triple hélice en un lado y por un conjunto de bucles grandes y una hélice en el otro.

Funciones e interacciones

Vía de señalización TGF-β/SMAD

SMAD3 funciona como un modulador transcripcional, uniéndose al TRE (elemento sensible a TPA) en la región promotora de muchos genes que son regulados por TGF-β. SMAD3 y SMAD4 también pueden formar un complejo con c-Fos y c-jun en el sitio AP-1 /SMAD para regular la transcripción inducible por TGF-β. [13] Los genes regulados por la señalización de TGFβ mediada por SMAD3 afectan la diferenciación, el crecimiento y la muerte. Se ha demostrado que la vía de señalización TGF-β/SMAD tiene un papel crítico en la expresión de genes que controlan la diferenciación de células madre embrionarias. [15] Algunos de los genes de desarrollo regulados por esta vía incluyen FGF1 , NGF y WNT11 , así como los genes asociados a células madre/progenitoras CD34 y CXCR4 . [16] La actividad de esta vía como regulador de estados de células pluripotentes requiere el complejo de lectura de cromatina TRIM33 -SMAD2/3. [15]

Represión inducida por TGF-β/SMAD3

Además de la actividad de TGF-β en la regulación positiva de genes, esta molécula de señalización también induce la represión de genes diana que contienen el elemento inhibidor de TGF-β (TIE). [17] [18] SMAD3 también desempeña un papel crítico en la represión inducida por TGF-β de genes diana, específicamente es necesario para la represión de c-myc . La represión transcripcional de c-myc depende de la unión directa de SMAD3 a un elemento de unión SMAD represor (RSBE), dentro del TIE del promotor c-myc. El TIE de c-myc es un elemento compuesto, formado por un RSBE superpuesto y un sitio E2F de consenso, que es capaz de unirse al menos a SMAD3, SMAD4, E2F4 y p107. [18]

Importancia clínica

Enfermedades

Sin embargo, se ha implicado una mayor actividad de SMAD3 en la patogénesis de la esclerodermia .

SMAD3 también es un regulador multifacético en la fisiología adiposa y la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2. Los ratones knock-out de SMAD3 tienen una adiposidad disminuida , [19] con una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. A pesar de su actividad física reducida que surge de la atrofia muscular , [20] estos ratones knock-out de SMAD3 son resistentes a la obesidad inducida por una dieta alta en grasas. El ratón knock-out de SMAD3 es un modelo animal legítimo del síndrome de aneurismas-osteoartritis (AOS) humano, también llamado síndrome de Loeys-Dietz (tipo 3) . La deficiencia de SMAD3 promueve aneurismas aórticos inflamatorios en ratones infundidos con angiotensina II a través de la activación de iNOS . El agotamiento de macrófagos y la inhibición de la actividad de iNOS previenen los aneurismas aórticos relacionados con la mutación del gen SMAD3 [21].

Papel en el cáncer

El papel de SMAD3 en la regulación de genes importantes para el destino celular, como la diferenciación, el crecimiento y la muerte, implica que una alteración de su actividad o la represión de su actividad puede conducir a la formación o desarrollo de cáncer. Además, varios estudios han demostrado el papel bifuncional supresor de tumores/oncogén de la vía de señalización de TGF beta en la carcinogénesis. [22]

Una forma en la que se reprime la función del activador transcripcional de SMAD3 es mediante la actividad de EVI-1. [23] EVI-1 codifica una proteína de dedo de zinc que puede estar involucrada en la transformación leucémica de las células hematopoyéticas. El dominio de dedo de zinc de EVI-1 interactúa con SMAD3, suprimiendo así la actividad transcripcional de SMAD3. Se cree que EVI-1 puede promover el crecimiento y bloquear la diferenciación en algunos tipos de células al reprimir la señalización de TGF-β y antagonizar los efectos inhibidores del crecimiento de TGF-β. [23]

Próstata

La actividad de SMAD3 en el cáncer de próstata está relacionada con la regulación de la expresión de moléculas angiogénicas en la vascularización tumoral y con la inhibición del ciclo celular en el crecimiento tumoral. [24] [25] El crecimiento progresivo de tumores primarios y metástasis en el cáncer de próstata depende de un suministro adecuado de sangre proporcionado por la angiogénesis tumoral. Los estudios que analizaron los niveles de expresión de SMAD3 en líneas celulares de cáncer de próstata encontraron que las dos líneas celulares independientes de andrógenos y negativas al receptor de andrógenos (PC-3MM2 y DU145) tienen altos niveles de expresión de SMAD3. El análisis de la relación entre SMAD3 y la regulación de moléculas angiogénicas sugiere que SMAD3 puede ser uno de los componentes clave como represor del interruptor crítico de angiogénesis en el cáncer de próstata. [25] El gen transformador de tumores hipofisarios 1 (PTTG1) también tiene un impacto en la señalización de TGFβ mediada por SMAD3. PTTG1 se ha asociado con varias células cancerosas, incluidas las células de cáncer de próstata. Los estudios demostraron que la sobreexpresión de PTTG1 induce una disminución en la expresión de SMAD3, promoviendo la proliferación de células de cáncer de próstata a través de la inhibición de SMAD3. [24]

Colorrectal

En ratones, la mutación de SMAD3 se ha relacionado con el adenocarcinoma colorrectal,[3] el aumento de la inflamación sistémica y la aceleración de la cicatrización de heridas.[4] Los estudios han demostrado que las mutaciones en el gen SMAD3 promueven el cáncer colorrectal en ratones. [26] [27] [28] La actividad alterada de SMAD3 se relacionó con la inflamación crónica y las mutaciones somáticas que contribuyen a la colitis crónica y al desarrollo del cáncer colorrectal. [28] Los resultados generados en ratones ayudaron a identificar a SMAD3 como un posible actor en el cáncer colorrectal humano. El impacto de SMAD3 también se ha analizado en líneas celulares humanas de cáncer colorrectal, utilizando análisis de microarrays de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Los resultados mostraron reducciones en la actividad transcripcional de SMAD3 y la formación del complejo SMAD2-SMAD4, lo que subraya los roles críticos de estas tres proteínas dentro de la vía de señalización de TGF-β y el impacto de esta vía en el desarrollo del cáncer colorrectal. [29]

Mama

La respuesta de regulación transcripcional de SMAD3 inducida por TGF-β se ha asociado con la metástasis ósea del cáncer de mama por sus efectos sobre la angiogénesis tumoral y la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Se han identificado diversas moléculas que actúan sobre la vía de señalización TGF-β/SMAD, afectando principalmente al complejo SMAD2/3, que se han asociado con el desarrollo del cáncer de mama. [30]

FOXM1 (forkhead box M1) es una molécula que se une a SMAD3 para mantener la activación del complejo SMAD3/SMAD4 en el núcleo. La investigación sobre FOXM1 sugirió que evita que el factor intermediario transcripcional 1 γ (TIF1γ) de la ligasa de ubiquitina-proteína E3 se una a SMAD3 y monoubiquitine a SMAD4, lo que estabilizó el complejo SMAD3/SMAD4. FOXM1 es un actor clave en la actividad del complejo SMAD3/SMAD4, promoviendo la actividad transcripcional del modulador de SMAD3, y también desempeña un papel importante en el recambio de la actividad del complejo SMAD3/SMAD4. Basándose en la importancia de esta molécula, los estudios han descubierto que FOXM1 se sobreexpresa en tejidos de cáncer de mama humano altamente agresivo. Los resultados de estos estudios también encontraron que la interacción FOXM1/SMAD3 era necesaria para la invasión del cáncer de mama inducida por TGF-β, que era el resultado de la regulación positiva dependiente de SMAD3/SMAD4 del factor de transcripción SLUG. [31]

MED15 es una molécula mediadora que promueve la actividad de la vía de señalización TGF-β/SMAD. La deficiencia de esta molécula atenúa la actividad de la vía de señalización TGF-β/SMAD sobre los genes requeridos para la inducción de la transición epitelial-mesenquimal. La acción de MED15 está relacionada con la fosforilación del complejo SMAD2/3. La inhibición de MED15 reduce la cantidad de SMAD3 fosforilada, reduciendo así su actividad como modulador de la transcripción. Sin embargo, en el cáncer, MED15 también se expresa en gran medida en los tejidos de cáncer de mama clínicos correlacionados con la señalización hiperactiva de TGF-β, como lo indica la fosforilación de SMAD3. Los estudios sugieren que MED15 aumenta el potencial metastásico de una línea celular de cáncer de mama al aumentar la transición epitelial-mesenquimal inducida por TGF-β. [32]

Riñón

La activación de Smad3 desempeña un papel en la patogénesis de la fibrosis renal, [33] probablemente al inducir la activación de fibroblastos derivados de la médula ósea . [34]

Nomenclatura

Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína de Drosophila " madres contra decapentapléjicas " (MAD) como de la proteína de C. elegans SMA. El nombre es una combinación de las dos. Durante la investigación de Drosophila , se descubrió que una mutación en el gen MAD en la madre reprimió el gen decapentapléjico en el embrión. La frase "Madres contra" se inspiró en organizaciones formadas por madres para oponerse a los problemas sociales, como Madres contra la conducción en estado de ebriedad (MADD); y se basó en una tradición de denominación tan inusual dentro de la comunidad de investigación genética. [35]

Está disponible un conjunto de referencia de SMAD3.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166949 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032402 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: SMAD3 Miembro de la familia SMAD 3".
  6. ^ Zhang Y, Feng X, We R, Derynck R (septiembre de 1996). "Los homólogos de Mad asociados al receptor se sinergizan como efectores de la respuesta de TGF-beta". Nature . 383 (6596): 168–172. Bibcode :1996Natur.383..168Z. doi :10.1038/383168a0. PMID  8774881. S2CID  4306019.
  7. ^ Massagué J (1998). "Transducción de señales de TGF-beta". Revista Anual de Bioquímica . 67 (1): 753–791. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 . PMID  9759503.
  8. ^ Moustakas A, Souchelnytskyi S, Heldin CH (diciembre de 2001). "Regulación de Smad en la transducción de señales de TGF-beta". Journal of Cell Science . 114 (Pt 24): 4359–4369. doi :10.1242/jcs.114.24.4359. PMID  11792802.
  9. ^ GeneCards. "Gen SMAD3".
  10. ^ ab Ross KR, Corey DA, Dunn JM, Kelley TJ (mayo de 2007). "La expresión de SMAD3 está regulada por la proteína quinasa quinasa-1 activada por mitógeno en células epiteliales y de músculo liso". Señalización celular . 19 (5): 923–931. doi :10.1016/j.cellsig.2006.11.008. PMID  17197157.
  11. ^ ab Shi Y, Massagué J (junio de 2003). "Mecanismos de señalización de TGF-beta desde la membrana celular al núcleo". Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  12. ^ ab Martin-Malpartida P, Batet M, Kaczmarska Z, Freier R, Gomes T, Aragón E, et al. (Diciembre de 2017). "Base estructural para el reconocimiento de todo el genoma de motivos GC de 5 pb mediante factores de transcripción SMAD". Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 2070. Código Bib : 2017NatCo...8.2070M. doi :10.1038/s41467-017-02054-6. PMC 5727232 . PMID  29234012. 
  13. ^ ab Zhang Y, Feng XH, Derynck R (agosto de 1998). "Smad3 y Smad4 cooperan con c-Jun/c-Fos para mediar la transcripción inducida por TGF-beta". Nature . 394 (6696): 909–913. Bibcode :1998Natur.394..909Z. doi :10.1038/29814. PMID  9732876. S2CID  4393852.
  14. ^ Chacko BM, Qin BY, Tiwari A, Shi G, Lam S, Hayward LJ, et al. (septiembre de 2004). "Base estructural del ensamblaje de la proteína smad heteromérica en la señalización de TGF-beta". Molecular Cell . 15 (5): 813–823. doi : 10.1016/j.molcel.2004.07.016 . PMID  15350224.
  15. ^ ab Massagué J, Xi Q (julio de 2012). "Control de genes de diferenciación de células madre por TGF-β". FEBS Letters . 586 (14): 1953–1958. Bibcode :2012FEBSL.586.1953M. doi :10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472 . PMID  22710171. 
  16. ^ Shi X, DiRenzo D, Guo LW, Franco SR, Wang B, Seedial S, et al. (2014). "TGF-β / Smad3 estimula la expresión de genes de desarrollo/células madre y la desdiferenciación de las células del músculo liso vascular". MÁS UNO . 9 (4): e93995. Código Bib : 2014PLoSO...993995S. doi : 10.1371/journal.pone.0093995 . PMC 3981734 . PMID  24718260. 
  17. ^ Matrisian LM, Ganser GL, Kerr LD, Pelton RW, Wood LD (junio de 1992). "Regulación negativa de la expresión génica por TGF-beta". Reproducción molecular y desarrollo . 32 (2): 111–120. doi :10.1002/mrd.1080320206. PMID  1637549. S2CID  31788266.
  18. ^ ab Frederick JP, Liberati NT, Waddell DS, Shi Y, Wang XF (marzo de 2004). "La represión transcripcional de c-myc mediada por el factor de crecimiento transformante beta depende de la unión directa de Smad3 a un nuevo elemento represivo de unión a Smad". Biología molecular y celular . 24 (6): 2546–2559. doi :10.1128/mcb.24.6.2546-2559.2004. PMC 355825 . PMID  14993291. 
  19. ^ Tan CK, Leuenberger N, Tan MJ, Yan YW, Chen Y, Kambadur R, et al. (febrero de 2011). "La deficiencia de Smad3 en ratones protege contra la resistencia a la insulina y la obesidad inducida por una dieta rica en grasas". Diabetes . 60 (2): 464–476. doi :10.2337/db10-0801. PMC 3028346 . PMID  21270259. 
  20. ^ Ge X, McFarlane C, Vajjala A, Lokireddy S, Ng ZH, Tan CK y col. (noviembre de 2011). "La señalización Smad3 es necesaria para la función de las células satélite y la diferenciación miogénica de mioblastos". Investigación celular . 21 (11): 1591-1604. doi :10.1038/cr.2011.72. PMC 3364732 . PMID  21502976. 
  21. ^ Tan CK, Tan EH, Luo B, Huang CL, Loo JS, Choong C, et al. (junio de 2013). "La deficiencia de SMAD3 promueve aneurismas aórticos inflamatorios en ratones infundidos con angiotensina II mediante la activación de iNOS". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 2 (3): e000269. doi :10.1161/JAHA.113.000269. PMC 3698794 . PMID  23782924. 
  22. ^ de Caestecker MP, Piek E, Roberts AB (septiembre de 2000). "El papel de la señalización del factor de crecimiento transformante beta en el cáncer". Journal of the National Cancer Institute . 92 (17): 1388–1402. doi :10.1093/jnci/92.17.1388. PMID  10974075.
  23. ^ ab Kurokawa M, Mitani K, Irie K, Matsuyama T, Takahashi T, Chiba S, et al. (julio de 1998). "La oncoproteína Evi-1 reprime la señalización de TGF-beta inhibiendo Smad3". Nature . 394 (6688): 92–96. Bibcode :1998Natur.394...92K. doi :10.1038/27945. PMID  9665135. S2CID  4404132.
  24. ^ ab Huang S, Liao Q, Li L, Xin D (julio de 2014). "PTTG1 inhibe SMAD3 en células de cáncer de próstata para promover su proliferación". Tumour Biology . 35 (7): 6265–6270. doi :10.1007/s13277-014-1818-z. PMID  24627133. S2CID  17153729.
  25. ^ ab Lu S, Lee J, Revelo M, Wang X, Lu S, Dong Z (octubre de 2007). "Smad3 se sobreexpresa en el cáncer de próstata humano avanzado y es necesario para el crecimiento progresivo de las células de cáncer de próstata en ratones desnudos". Investigación clínica del cáncer . 13 (19): 5692–5702. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1078 . PMID:  17908958. S2CID  : 14496617.
  26. ^ Hachimine D, Uchida K, Asada M, Nishio A, Kawamata S, Sekimoto G, et al. (junio de 2008). "Participación de la señalización mediada por la fosfoisoforma Smad3 en el desarrollo del cáncer de colon en ratones deficientes en IL-10". Revista Internacional de Oncología . 32 (6): 1221–1226. doi : 10.3892/ijo.32.6.1221 . PMID  18497983.
  27. ^ Seamons A, Treuting PM, Brabb T, Maggio-Price L (2013). "Caracterización de la inflamación inducida por sulfato de sodio de dextrano y tumorogénesis colónica en ratones Smad3(-/-) con TGFβ desregulado". PLOS ONE . ​​8 (11): e79182. Bibcode :2013PLoSO...879182S. doi : 10.1371/journal.pone.0079182 . PMC 3823566 . PMID  24244446. 
  28. ^ ab Kawamata S, Matsuzaki K, Murata M, Seki T, Matsuoka K, Iwao Y, et al. (marzo de 2011). "La señalización oncogénica de Smad3 inducida por la inflamación crónica es un evento temprano en la carcinogénesis asociada a la colitis ulcerosa". Enfermedades inflamatorias del intestino . 17 (3): 683–695. doi : 10.1002/ibd.21395 . PMID  20602465. S2CID  5136295.
  29. ^ Fleming NI, Jorissen RN, Mouradov D, Christie M, Sakthianandeswaren A, Palmieri M, et al. (enero de 2013). "Mutaciones de SMAD2, SMAD3 y SMAD4 en el cáncer colorrectal". Cancer Research . 73 (2): 725–735. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-2706. PMID  23139211.
  30. ^ Petersen M, Pardali E, van der Horst G, Cheung H, van den Hoogen C, van der Pluijm G, et al. (marzo de 2010). "Smad2 y Smad3 tienen funciones opuestas en la metástasis ósea del cáncer de mama al afectar de manera diferencial la angiogénesis tumoral". Oncogene . 29 (9): 1351–1361. doi : 10.1038/onc.2009.426 . PMID  20010874. S2CID  11592749.
  31. ^ Xue J, Lin X, Chiu WT, Chen YH, Yu G, Liu M, et al. (febrero de 2014). "La activación sostenida de SMAD3/SMAD4 por FOXM1 promueve la metástasis del cáncer dependiente de TGF-β". The Journal of Clinical Investigation . 124 (2): 564–579. doi :10.1172/JCI71104. PMC 3904622 . PMID  24382352. 
  32. ^ Zhao M, Yang X, Fu Y, Wang H, Ning Y, Yan J, et al. (febrero de 2013). "El mediador MED15 modula la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ)/Smad y la metástasis de células de cáncer de mama". Journal of Molecular Cell Biology . 5 (1): 57–60. doi : 10.1093/jmcb/mjs054 . PMID  23014762.
  33. ^ Meng XM, Chung AC, Lan HY (febrero de 2013). "Función de las vías TGF-β/BMP-7/Smad en enfermedades renales". Clinical Science . 124 (4): 243–254. doi :10.1042/CS20120252. PMID  23126427.
  34. ^ Chen J, Xia Y, Lin X, Feng XH, Wang Y (mayo de 2014). "La señalización de Smad3 activa fibroblastos derivados de la médula ósea en la fibrosis renal". Investigación de laboratorio; una revista de métodos técnicos y patología . 94 (5): 545–556. doi :10.1038/labinvest.2014.43. PMC 4006302. PMID  24614197 . 
  35. ^ White M (14 de junio de 2017). "El problema de nombrar genes". Pacific Standard . Consultado el 27 de septiembre de 2022 .

Lectura adicional

Enlaces externos