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Carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular ( CHC [1] ) es el tipo más común de cáncer de hígado primario en adultos y actualmente es la causa más común de muerte en personas con cirrosis . [2] El CHC es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. [3]

El CHC se presenta con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad hepática crónica, especialmente en aquellos con cirrosis o fibrosis, que se presentan en el contexto de una lesión hepática crónica e inflamación. El CHC es poco común en aquellos sin enfermedad hepática crónica. Las enfermedades hepáticas crónicas que aumentan en gran medida el riesgo de CHC incluyen infección por hepatitis como ( hepatitis B , C o D ), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática alcohólica o exposición a toxinas como la aflatoxina o los alcaloides de pirrolizidina . [4] [5] : 870–873  Ciertas enfermedades, como la hemocromatosis y la deficiencia de alfa 1-antitripsina , aumentan notablemente el riesgo de desarrollar CHC. La supervivencia a cinco años en aquellos con CHC es del 18%. [6]

Al igual que con cualquier cáncer, el tratamiento y el pronóstico del CHC varían según la histología del tumor, el tamaño, qué tan lejos se ha propagado el cáncer y la salud general de la persona.

La gran mayoría de los casos de CHC y las tasas de supervivencia más bajas después del tratamiento se producen en Asia y África subsahariana , en países donde la infección por hepatitis B es endémica y muchos están infectados desde el nacimiento. La incidencia de CHC en los Estados Unidos y otros países de ingresos altos está aumentando debido a un aumento en las infecciones por el virus de la hepatitis C. La incidencia de CHC debido a NASH también ha aumentado drásticamente en los últimos 20 años, siendo NASH la causa de CHC de más rápido crecimiento. [6] [7] Se cree que esto se debe a una mayor prevalencia de NASH, así como a sus factores de riesgo de diabetes y obesidad, en los países de ingresos altos. [8] Es más de tres veces más común en hombres que en mujeres, por razones desconocidas. [5] : 870–873 

Signos y síntomas

La mayoría de los casos de CHC se presentan en personas que ya tienen signos y síntomas de enfermedad hepática crónica. Pueden presentarse con empeoramiento de los síntomas o sin síntomas en el momento de la detección del cáncer. El CHC puede presentarse con síntomas no específicos como dolor abdominal , náuseas , vómitos o sensación de cansancio . [9] Algunos síntomas que están más estrechamente asociados con la enfermedad hepática incluyen piel amarilla (también llamada ictericia), hinchazón abdominal debido al líquido en la cavidad abdominal , hematomas fáciles debido a anomalías en la coagulación de la sangre , pérdida de apetito , pérdida de peso involuntaria, dolor abdominal , náuseas , vómitos o sensación de cansancio . [9]

Factores de riesgo

Dado que el CHC se presenta principalmente en personas con cirrosis hepática , los factores de riesgo generalmente incluyen factores que causan enfermedad hepática crónica que puede conducir a cirrosis. Ciertos factores de riesgo están más asociados con el CHC que otros. Por ejemplo, mientras que se estima que el consumo excesivo de alcohol causa el 60-70% de la cirrosis, la gran mayoría de los CHC se presenta en cirrosis atribuida a hepatitis viral (aunque puede haber superposición). [10] Los factores de riesgo reconocidos incluyen:

La importancia de estos factores de riesgo varía a nivel mundial. En regiones donde la infección por hepatitis B es endémica, como el sudeste de China, la hepatitis B es la causa predominante. [19] En poblaciones ampliamente protegidas por la vacunación contra la hepatitis B, como Estados Unidos, el carcinoma hepatocelular se asocia con mayor frecuencia a causas de cirrosis, como la hepatitis C crónica, la obesidad y el consumo excesivo de alcohol. [20]

Ciertos tumores hepáticos benignos, como el adenoma hepatocelular , a veces pueden estar asociados con un carcinoma hepatocelular maligno coexistente. La evidencia es limitada en cuanto a la verdadera incidencia de malignidad asociada con adenomas benignos; sin embargo, se considera que el tamaño del adenoma hepático corresponde al riesgo de malignidad y, por lo tanto, los tumores más grandes pueden extirparse quirúrgicamente. Ciertos subtipos de adenoma, en particular aquellos con mutación de activación de β-catenina , están particularmente asociados con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. [20]

La enfermedad hepática crónica es poco frecuente en niños y adolescentes; sin embargo, los trastornos hepáticos congénitos se asocian con una mayor probabilidad de desarrollar CHC. [21] Específicamente, los niños con atresia biliar , colestasis infantil , enfermedades de almacenamiento de glucógeno y otras enfermedades cirróticas del hígado están predispuestos a desarrollar CHC en la infancia. [ cita requerida ]

Los adultos jóvenes afectados por la rara variante fibrolamelar del carcinoma hepatocelular pueden no tener ninguno de los factores de riesgo típicos, como cirrosis y hepatitis. [20]

Diabetes mellitus

El riesgo de carcinoma hepatocelular en diabéticos tipo 2 es mayor (de 2,5 [14] a 7,1 [22] veces el riesgo no diabético) dependiendo de la duración de la diabetes y el protocolo de tratamiento. [23] Un contribuyente sospechoso de este aumento del riesgo es la concentración de insulina circulante, de modo que los diabéticos con un control deficiente de la insulina o en tratamientos que elevan su producción de insulina (ambos estados que contribuyen a una mayor concentración de insulina circulante) muestran un riesgo mucho mayor de carcinoma hepatocelular que los diabéticos en tratamientos que reducen la concentración de insulina circulante. [14] [22] [24] [25] En este sentido, algunos diabéticos que se involucran en un control estricto de la insulina (evitando que se eleve) muestran niveles de riesgo lo suficientemente bajos como para ser indistinguibles de la población general. [22] [24] Este fenómeno no se limita a la diabetes mellitus tipo 2, ya que la mala regulación de la insulina también se encuentra en otras afecciones como el síndrome metabólico (específicamente, cuando hay evidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico o EHGNA ) y nuevamente existe evidencia de un mayor riesgo aquí también. [26] [27] Si bien hay afirmaciones de que los abusadores de esteroides anabólicos tienen un mayor riesgo [28] (teorizado que se debe a la exacerbación de la insulina y el IGF [29] [30] ), la única evidencia que se ha confirmado es que los usuarios de esteroides anabólicos tienen más probabilidades de que los adenomas hepatocelulares benignos se transformen en el carcinoma hepatocelular más peligroso. [31] [32]

Patogenesia

El carcinoma hepatocelular, como cualquier otro cáncer, se desarrolla cuando alteraciones epigenéticas y mutaciones que afectan la maquinaria celular hacen que la célula se replique a un ritmo mayor y/o resulten en que la célula evite la apoptosis . [33] En particular, las infecciones crónicas de hepatitis B y/o C pueden ayudar al desarrollo del carcinoma hepatocelular al hacer que repetidamente el propio sistema inmunológico del cuerpo ataque las células del hígado , algunas de las cuales están infectadas por el virus, otras son simplemente espectadores. [34] Las células inflamatorias del sistema inmunológico activado liberan radicales libres, como especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de óxido nítrico , que a su vez pueden causar daño al ADN y conducir a mutaciones genéticas cancerígenas . [35] Las especies reactivas de oxígeno también causan alteraciones epigenéticas en los sitios de reparación del ADN. [36]

Muchos genes responsables de la proliferación celular, apoptosis o senescencia celular y diferenciación son comúnmente mutados en HCC y están implicados en la formación de tumores. Mutaciones en el promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT ) se observan en 47-60% de los casos de HCC. [6] [37] El genoma del VHB comúnmente se inserta en el sitio promotor de TERT de los hepatocitos contribuyendo a la oncogénesis. Estas mutaciones en el promotor de TERT conducen a una telomerasa constitutivamente activa que mantiene la longitud del telómero y contribuye a la inmortalidad celular. Mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 se observan en aproximadamente 30% de los casos de HCC. [6] Y mutaciones en la señalización de Wnt (que es responsable de la embriogénesis y la homeostasis celular) también se observan en HCC, específicamente mutaciones CTNNB1 observadas en 30% de los casos y mutaciones AXIN1 observadas en 10% de los casos. [6] También se observan mutaciones de genes implicados en la remodelación de la cromatina , como ARID1A y ARID2, en el 10% y el 5% de los casos de CHC respectivamente.

Aunque este ciclo constante de daño seguido de reparación puede conducir a errores durante la reparación, que a su vez conducen a la carcinogénesis, esta hipótesis es más aplicable, en la actualidad, a la hepatitis C. La hepatitis C crónica causa carcinoma hepatocelular hasta la etapa de cirrosis. Sin embargo, en la hepatitis B crónica, la integración del genoma viral en las células infectadas puede inducir directamente a un hígado no cirrótico a desarrollar carcinoma hepatocelular. Alternativamente, el consumo repetido de grandes cantidades de etanol puede tener un efecto similar. La toxina aflatoxina de ciertas especies de hongos Aspergillus es un carcinógeno y ayuda a la carcinogénesis del cáncer hepatocelular al acumularse en el hígado. La alta prevalencia combinada de tasas de aflatoxina y hepatitis B en lugares como China y África occidental ha llevado a tasas relativamente altas de carcinoma hepatocelular en estas regiones. Otras hepatitis virales como la hepatitis A no tienen potencial para convertirse en una infección crónica, por lo que no están relacionadas con el carcinoma hepatocelular. [20]

Diagnóstico

Los métodos de diagnóstico del carcinoma hepatocelular han evolucionado con la mejora de las técnicas de diagnóstico por imagen. La evaluación de los pacientes asintomáticos y de aquellos con síntomas de enfermedad hepática implica la realización de análisis de sangre y pruebas de diagnóstico por imagen. Históricamente, se requería una biopsia de un tumor para confirmar el diagnóstico de carcinoma hepatocelular. Sin embargo, los hallazgos de las pruebas de diagnóstico por imagen (especialmente la resonancia magnética) pueden ser suficientemente concluyentes sin confirmación histopatológica . [20] [6]

Cribado

El carcinoma hepatocelular (CHC) sigue estando asociado a una alta tasa de mortalidad, en parte porque el diagnóstico inicial suele producirse en una fase avanzada de la enfermedad. Al igual que con otros tipos de cáncer, los resultados mejoran significativamente si el tratamiento se inicia en una fase más temprana del proceso patológico. Dado que la gran mayoría de los casos de CHC se producen en personas con determinadas enfermedades hepáticas crónicas, especialmente en aquellas con cirrosis, se recomienda la detección del cáncer de hígado en esta población. [6] En los Estados Unidos, la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomienda la realización de ecografías cada seis meses a las personas con cirrosis, con o sin medición de los niveles sanguíneos del marcador tumoral alfa-fetoproteína (AFP). [38] [6] Los niveles elevados de AFP se asocian con la enfermedad CHC activa, aunque su fiabilidad puede ser inconsistente. En niveles >20, la sensibilidad es del 41 al 65 % y la especificidad del 80 al 94 %. Sin embargo, en niveles >200, la sensibilidad es del 31 % y la especificidad del 99 %. [39]

En la ecografía, el carcinoma hepatocelular suele aparecer como una pequeña lesión hipoecoica con márgenes mal definidos y ecos internos irregulares y gruesos. Cuando el tumor crece, a veces puede aparecer heterogéneo con fibrosis, cambios grasos y calcificaciones. Esta heterogeneidad puede parecer similar a la cirrosis y al parénquima hepático circundante. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad era del 60% y la especificidad del 97% en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. La sensibilidad aumenta al 79% con la correlación de AFP. [40] Los nódulos hepáticos que tienen menos de 1 centímetro de tamaño en la ecografía de vigilancia requieren imágenes en serie para asegurar la estabilidad y monitorear la posible transformación a carcinoma hepatocelular. [6]

Sigue habiendo controversia en cuanto a los protocolos de detección más eficaces. Por ejemplo, si bien algunos datos respaldan la reducción de la mortalidad relacionada con la detección de personas con infección por hepatitis B, la AASLD señala que “no existen ensayos aleatorios [de detección] en poblaciones occidentales con cirrosis secundaria a hepatitis C crónica o enfermedad del hígado graso, y por lo tanto existe cierta controversia en torno a si la vigilancia realmente conduce a una reducción de la mortalidad en esta población de pacientes con cirrosis”. [38]

Personas con mayor riesgo

En una persona con una mayor sospecha de CHC, como una persona con síntomas o análisis de sangre anormales (es decir, niveles de alfa-fetoproteína y des-gamma carboxiprotrombina ), [41] la evaluación requiere imágenes del hígado mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas . Lo óptimo es que estas exploraciones se realicen con contraste intravenoso en múltiples fases de perfusión hepática para mejorar la detección y la clasificación precisa de cualquier lesión hepática. Debido al patrón característico del flujo sanguíneo de los tumores de CHC, un patrón de perfusión específico de cualquier lesión hepática detectada puede detectar de manera concluyente un tumor de CHC. Alternativamente, la exploración puede detectar una lesión indeterminada y se puede realizar una evaluación adicional mediante la obtención de una biopsia de la lesión. [20] [42]

Imágenes

TC con contraste trifásico de carcinoma hepatocelular.

Se pueden utilizar ecografías, tomografías computarizadas y resonancias magnéticas para evaluar el hígado en busca de carcinoma hepatocelular. En la tomografía computarizada y la resonancia magnética, el carcinoma hepatocelular puede tener tres patrones de crecimiento distintos: [ cita requerida ]

Una revisión sistemática del diagnóstico por TC encontró que la sensibilidad fue del 68% (IC del 95%: 55-80%) y la especificidad fue del 93% (IC del 95%: 89-96%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. Con la TC helicoidal de triple fase, la sensibilidad fue del 90% o más, pero estos datos no se han confirmado con estudios de autopsia. [40]

Sin embargo, la RMN tiene la ventaja de proporcionar imágenes de alta resolución del hígado sin radiación ionizante. El CHC aparece como un patrón de alta intensidad en las imágenes ponderadas en T2 y un patrón de baja intensidad en las imágenes ponderadas en T1. La ventaja de la RMN es que ha mejorado la sensibilidad y la especificidad en comparación con la ecografía y la TC en pacientes cirróticos con los que puede ser difícil diferenciar el CHC de los nódulos regenerativos. Una revisión sistemática encontró que la sensibilidad fue del 81% (IC del 95%: 70-91%) y la especificidad fue del 85% (IC del 95%: 77-93%) en comparación con el examen patológico de un hígado explantado o resecado como estándar de referencia. [40] La sensibilidad aumenta aún más si se combinan las imágenes con contraste de gadolinio y las imágenes ponderadas por difusión.

La resonancia magnética es más sensible y específica que la tomografía computarizada. [43]

El sistema de información y datos de imágenes hepáticas (LI-RADS) es un sistema de clasificación para la notificación de lesiones hepáticas detectadas en TC y RMN. Los radiólogos utilizan este sistema estandarizado para informar sobre lesiones sospechosas y proporcionar una probabilidad estimada de malignidad. Las categorías van desde LI-RADS (LR) 1 a 5, en orden de preocupación por el cáncer. [44] No es necesaria una biopsia para confirmar el diagnóstico de CHC si se cumplen ciertos criterios de diagnóstico por imágenes. [20]

Patología

Micrografía de carcinoma hepatocelular. Biopsia hepática . Tinción tricrómica .

Macroscópicamente, el cáncer de hígado se presenta como un tumor nodular o infiltrante. El tipo nodular puede ser solitario (masa grande) o múltiple (cuando se desarrolla como una complicación de la cirrosis). Los nódulos tumorales son redondos u ovalados, grises o verdes (si el tumor produce bilis), bien delimitados pero no encapsulados. El tipo difuso está mal delimitado e infiltra las venas porta o las venas hepáticas (raramente). [20]

Microscópicamente, los cuatro tipos (patrones) arquitectónicos y citológicos del carcinoma hepatocelular son: fibrolamelar , pseudoglandular ( adenoide ), pleomórfico (célula gigante) y de células claras. En las formas bien diferenciadas, las células tumorales se parecen a los hepatocitos, forman trabéculas, cordones y nidos, y pueden contener pigmento biliar en el citoplasma. En las formas poco diferenciadas, las células epiteliales malignas son discohesivas, pleomórficas , anaplásicas y gigantes. El tumor tiene un estroma escaso y necrosis central debido a la mala vascularización. [45] También se ha descrito una quinta forma, el carcinoma hepatocelular similar al linfoepitelioma. [46] [47]

Puesta en escena

Sistema de estadificación del cáncer de hígado de Barcelona Clinic (BCLC)

El pronóstico del CHC se ve afectado por la estadificación del tumor, la función del hígado debido a los efectos de la enfermedad hepática crónica y la cirrosis, así como el estado físico de la persona. [48]

Existen varias clasificaciones de estadificación para el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, debido a la naturaleza única del carcinoma para abarcar por completo todas las características que afectan la categorización del carcinoma hepatocelular, un sistema de clasificación debe incorporar el tamaño y la cantidad de tumores, la presencia de invasión vascular y propagación extrahepática, la función hepática (niveles de bilirrubina y albúmina sérica, presencia de ascitis e hipertensión portal) y el estado de salud general del paciente (definido por la clasificación ECOG ) y la presencia de síntomas. [48]

De todos los sistemas de clasificación de estadificación disponibles, la clasificación de estadificación del cáncer de hígado de Barcelona Clinic engloba todas las características anteriores. Esta clasificación de estadificación se puede utilizar para orientar las decisiones de tratamiento. [49]

Las características importantes que guían el tratamiento incluyen:

Los sitios más comunes de metástasis son el pulmón, los ganglios linfáticos abdominales y el hueso. [53]

Prevención

Dado que las hepatitis B y C son algunas de las principales causas del carcinoma hepatocelular, la prevención de la infección es fundamental para prevenir el carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, la vacunación infantil contra la hepatitis B puede reducir el riesgo de cáncer de hígado en el futuro. [54] En aquellos con infección crónica por hepatitis C, el tratamiento de la hepatitis C con medicamentos reduce el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular. [6]

En el caso de pacientes con cirrosis, se debe evitar el consumo de alcohol. Además, la detección de hemocromatosis puede ser beneficiosa para algunos pacientes. [55] La vigilancia del CHC en aquellos con enfermedad hepática crónica con cirrosis está indicada y generalmente consiste en una ecografía dos veces al año con o sin análisis de laboratorio de alfafetoproteína . [6] La utilidad de la vigilancia o detección del CHC en aquellos con enfermedad hepática crónica sin cirrosis está menos bien establecida. [6]

Tratamiento

El tratamiento del carcinoma hepatocelular varía según el estadio de la enfermedad, la probabilidad de que una persona tolere la cirugía y la disponibilidad de un trasplante de hígado:

  1. Intención curativa: en el caso de una enfermedad limitada, cuando el cáncer se limita a una o más áreas del hígado, la extirpación quirúrgica de las células malignas puede ser curativa. Esto se puede lograr mediante la resección de la parte afectada del hígado (hepatectomía parcial) o, en algunos casos, mediante un trasplante hepático ortotópico de todo el órgano. [ cita requerida ]
  2. Intención de "puente": en el caso de una enfermedad limitada que califica para un posible trasplante de hígado, la persona puede someterse a un tratamiento dirigido a parte o a la totalidad del tumor conocido mientras espera que haya un órgano de donante disponible. [56]
  3. Intención de “reducción de estadio”: cuando la enfermedad está moderadamente avanzada y no se ha propagado más allá del hígado, pero está demasiado avanzada para ser apta para un tratamiento curativo. La persona puede ser tratada con terapias dirigidas para reducir el tamaño o la cantidad de tumores activos, con el objetivo de que vuelva a ser apta para un trasplante de hígado después de este tratamiento. [56]
  4. Intención paliativa: para enfermedades más avanzadas, incluida la propagación del cáncer más allá del hígado o en personas que no toleran la cirugía, el tratamiento tiene como objetivo disminuir los síntomas de la enfermedad y maximizar la duración de la supervivencia. [ cita requerida ]

La terapia locorregional (también denominada terapia dirigida al hígado) se refiere a cualquiera de las diversas técnicas de tratamiento mínimamente invasivas para dirigirse focalmente al carcinoma hepatocelular (CHC) dentro del hígado. Estos procedimientos son alternativas a la cirugía y pueden considerarse en combinación con otras estrategias, como un trasplante hepático posterior. [57] Generalmente, estos procedimientos de tratamiento son realizados por radiólogos intervencionistas o cirujanos, en coordinación con un oncólogo médico. La terapia locorregional puede referirse a terapias percutáneas (p. ej., crioablación) o terapias basadas en catéteres arteriales (quimioembolización o radioembolización). [ cita requerida ]

Resección quirúrgica

Anatomía macroscópica del carcinoma hepatocelular

La resección quirúrgica de los tumores de CHC suele ser el tratamiento preferido para la enfermedad en estadio 0 o A de BCLC. [6] La resección quirúrgica se asocia con una tasa de supervivencia a los 5 años superior al 60 % y una tasa de recurrencia superior al 70 %. [6] La extirpación quirúrgica del tumor se asocia con un mejor pronóstico del cáncer, pero solo entre el 5 y el 15 % de los pacientes son aptos para la resección quirúrgica debido a la extensión de la enfermedad o a una función hepática deficiente. [58] La cirugía solo se considera si se puede extirpar todo el tumor de forma segura mientras se preserva suficiente hígado funcional para mantener la fisiología normal. Por lo tanto, la evaluación por imágenes preoperatoria es fundamental para determinar tanto la extensión del CHC como para estimar la cantidad de hígado residual que queda después de la cirugía. Para mantener la función hepática, el volumen hepático residual debe superar el 25 % del volumen hepático total en un hígado no cirrótico, y más del 40 % en un hígado cirrótico. [59] La cirugía en hígados enfermos o cirróticos generalmente se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. La escala de recurrencia del cáncer de hígado de Singapur se puede utilizar para estimar el riesgo de recurrencia después de la cirugía. [60]

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado , que consiste en reemplazar el hígado enfermo por un hígado de donante vivo o cadavérico, desempeña un papel cada vez más importante en el tratamiento del CHC. Aunque los resultados después del trasplante de hígado fueron inicialmente malos (tasa de supervivencia del 20% al 36%), [20] los resultados han mejorado significativamente con la mejora de las técnicas quirúrgicas y la adopción de los criterios de Milán en los centros de trasplante. Los criterios de Shanghái ampliados en China han dado como resultado tasas de supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad similares a las logradas utilizando los criterios de Milán. [61] Los estudios de finales de la década de 2000 obtuvieron tasas de supervivencia más altas que oscilaron entre el 67% y el 91%. [62] Otras estimaciones de supervivencia a 5 años después del trasplante de hígado varían entre el 60% y el 60%, con una tasa de supervivencia del 50% a los 10 años. [6] El riesgo de recurrencia del CHC después del trasplante de hígado es inferior al 15%. [6] La propagación macrovascular o extrahepática (propagación del cáncer a los vasos sanguíneos o fuera del hígado, respectivamente) son contraindicaciones para el trasplante de hígado. [6]

Los riesgos del trasplante de hígado van más allá del riesgo del procedimiento en sí. La medicación inmunosupresora necesaria después de la cirugía para evitar el rechazo del hígado del donante también afecta la capacidad natural del cuerpo para combatir las células disfuncionales. Si el tumor se ha propagado sin ser detectado fuera del hígado antes del trasplante, la medicación aumenta efectivamente la tasa de progresión de la enfermedad y disminuye la supervivencia. El trasplante de hígado puede ser un enfoque curativo para pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado sin metástasis extrahepática. [63] Entre los pacientes con cirrosis compensada, el trasplante no se asocia con una mejor supervivencia en comparación con la hepatectomía, sino que es significativamente más costoso. [64]

Ablación

Tratamiento basado en catéter arterial

Terapia de haz externo

Sistémico

La terapia sistémica para el CHC está indicada en la enfermedad en estadio C del BCLC, en la que el cáncer se ha diseminado más allá del hígado. También está indicada en la enfermedad en estadio B del BCLC con progresión del tumor después de tratamientos locales. [6] En 2007, sorafenib , un inhibidor oral de multiquinasa, fue el primer agente sistémico aprobado para el tratamiento de primera línea del CHC avanzado. [75] Los ensayos han encontrado una mejora modesta en la supervivencia general: 10,7 meses frente a 7,9 meses y 6,5 meses frente a 4,2 meses. [76] [75]

Los efectos secundarios más comunes de Sorafenib incluyen una reacción cutánea en manos y pies y diarrea . [76] Se cree que Sorafenib actúa bloqueando el crecimiento tanto de células tumorales como de nuevos vasos sanguíneos . Se están probando muchos otros medicamentos moleculares dirigidos como tratamientos alternativos de primera y segunda línea para el CHC avanzado, como lenvatinib y regorafenib . [77] El regorafenib aumentó la supervivencia de 7,8 a 10,6 meses en aquellos que tuvieron progresión tumoral mientras tomaban sorafenib en comparación con placebo. [6] [78]

Cabozantinib , que es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas, incluyendo VEGFR , el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET) y AXL y ramucirumab , un anticuerpo dirigido contra el receptor 2 del VEGF , son terapias de segunda línea que han demostrado reducir el riesgo de muerte en comparación con placebo. [6] [79] [80]

Se ha demostrado que una serie de terapias dirigidas adicionales y de inhibidores de puntos de control inmunitario son eficaces. Por ejemplo, en el reciente ensayo de fase III IMBrave 150, se descubrió que la combinación de atezolizumab y bevacizumab mejoraba tanto la supervivencia general como la supervivencia sin progresión en comparación con el sorafenib solo. [81]

Tremelimumab (Imjudo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2022. [82] Está indicado , en combinación con durvalumab , para el tratamiento de adultos con carcinoma hepatocelular irresecable. [82]

Otro

Pronóstico

El pronóstico habitual es malo porque solo entre el 10 y el 20 % de los carcinomas hepatocelulares se pueden extirpar por completo mediante cirugía. Si el cáncer no se puede extirpar por completo, la enfermedad suele ser mortal en un plazo de 3 a 6 meses. [85] [ verificación fallida ] Esto se debe en parte a la presentación tardía de los tumores, pero también a la falta de experiencia médica y de instalaciones en las regiones con alta prevalencia de CHC. Sin embargo, la supervivencia puede variar y, en ocasiones, las personas sobreviven mucho más de 6 meses. El pronóstico del CHC metastásico o irresecable ha mejorado debido a la aprobación de Sorafenib (Nexavar®) para el CHC avanzado. [ cita requerida ]

Epidemiología

Muerte por cáncer de hígado estandarizada por edad por cada 100.000 habitantes en 2004. [86]
  Sin datos
  menos de 7,5
  7,5–15
  15–22,5
  22,5–30
  30–37,5
  37,5–45
  45–52,5
  52,5–60
  60–67,5
  67,5–75
  75–110
  Más de 110
Tipos de tumores hepáticos según incidencia relativa en adultos en los Estados Unidos, con carcinoma hepatocelular a la izquierda. [87]

El CHC es uno de los tumores más comunes en todo el mundo. La epidemiología del CHC muestra dos patrones principales, uno en América del Norte y Europa Occidental y otro en países no occidentales, como los de África subsahariana , Asia central y sudoriental y la cuenca del Amazonas . Los hombres se ven afectados más que las mujeres por lo general, y es más común entre las edades de 30 y 50 años, [5] : 821–881  El carcinoma hepatocelular causa 662.000 muertes en todo el mundo por año [88] aproximadamente la mitad de ellas en China.

África y Asia

En algunas partes del mundo, como el África subsahariana y el sudeste asiático, el CHC es el cáncer más común, que generalmente afecta más a los hombres que a las mujeres y con una edad de aparición entre finales de la adolescencia y los 30 años. [20] Esta variabilidad se debe en parte a los diferentes patrones de transmisión de la hepatitis B y la hepatitis C en diferentes poblaciones: la infección en el nacimiento o alrededor de él predispone a cánceres más tempranos que si las personas se infectan más tarde. El tiempo entre la infección por hepatitis B y el desarrollo del CHC puede ser de años, incluso décadas, pero desde el diagnóstico de CHC hasta la muerte, el período de supervivencia promedio es de solo 5,9 meses según un estudio chino durante la década de 1970-80, o 3 meses ( tiempo de supervivencia medio ) en el África subsahariana según el libro de texto de enfermedades tropicales de Manson. El CHC es uno de los cánceres más letales en China, donde la hepatitis B crónica se encuentra en el 90% de los casos. En Japón , la hepatitis C crónica está asociada con el 90% de los casos de CHC. Los alimentos infectados con Aspergillus flavus (especialmente maní y maíz almacenados durante estaciones húmedas prolongadas), que produce aflatoxinas, plantean otro factor de riesgo para el CHC. [89]

América del Norte y Europa Occidental

Los tumores malignos más comunes en el hígado representan metástasis (diseminación) de tumores que se originan en otras partes del cuerpo. [5] Entre los cánceres que se originan en el tejido hepático, el carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer hepático primario más común. En los Estados Unidos, el programa de vigilancia, epidemiología y base de datos de resultados finales de los Estados Unidos muestra que el CHC representa el 65% de todos los casos de cáncer de hígado. [90] Como existen programas de detección para personas de alto riesgo con enfermedad hepática crónica, el CHC a menudo se descubre mucho antes en los países occidentales que en las regiones en desarrollo, como el África subsahariana. [ cita requerida ]

Las porfirias hepáticas agudas y crónicas ( porfiria aguda intermitente , porfiria cutánea tarda , coproporfiria hereditaria , porfiria variegata ) y la tirosinemia tipo I son factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular. El diagnóstico de una porfiria hepática aguda (AIP, HCP, VP) debe buscarse en pacientes con CHC sin factores de riesgo típicos de hepatitis B o C, cirrosis hepática alcohólica o hemocromatosis. Tanto los portadores genéticos activos como los latentes de porfirias hepáticas agudas corren el riesgo de padecer este cáncer, aunque los portadores genéticos latentes han desarrollado el cáncer a una edad más avanzada que aquellos con síntomas clásicos. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas deben ser controlados para detectar CHC. [ cita requerida ]

La incidencia del carcinoma hepatocelular es relativamente menor en el hemisferio occidental que en Asia oriental. Sin embargo, a pesar de que las estadísticas son bajas, el diagnóstico de carcinoma hepatocelular ha aumentado desde la década de 1980 y sigue aumentando, lo que lo convierte en una de las causas de muerte por cáncer en aumento. El factor de riesgo común del carcinoma hepatocelular es la hepatitis C, junto con otros problemas de salud. [91] [92]

Investigación

Preclínico

La mipsagargina (G-202) tiene la designación de medicamento huérfano como tratamiento durante la quimioterapia para el carcinoma hepatocelular (CHC). [93] Es un profármaco basado en la tapsigargina con actividad citotóxica que se utiliza para reducir el flujo sanguíneo al tumor durante el tratamiento. Los resultados del ensayo de fase 2 recomendaron que G-202 fuera el primer profármaco de su clase dirigido al PSMA y que pasara a ensayos clínicos. [94]

Las investigaciones actuales incluyen la búsqueda de genes que están desregulados en el CHC, anticuerpos antiheparanasa, [95] marcadores proteicos , [96] ARN no codificantes [97] (como TUC338 ) [98] y otros biomarcadores predictivos. [99] [100] Como investigaciones similares están produciendo resultados en varias otras enfermedades malignas, se espera que la identificación de los genes aberrantes y las proteínas resultantes pueda conducir a la identificación de intervenciones farmacológicas para el CHC. [101]

El desarrollo de métodos de cultivo tridimensionales proporciona un nuevo enfoque para los estudios preclínicos de la terapia del cáncer utilizando organoides derivados del paciente . Estos "avatares" organoides miniaturizados del tumor de un paciente recapitulan varias características del tumor original, lo que los convierte en un modelo atractivo para las pruebas de sensibilidad a los fármacos y la medicina de precisión para el carcinoma hepatocelular y otros tipos de cáncer hepático primario. [102]

Además, el carcinoma hepatocelular se presenta en pacientes con enfermedad hepática. Un biomarcador llamado firma de seis miRNA permite el tratamiento eficaz de los pacientes con carcinoma hepatocelular y es capaz de predecir su recurrencia en el hígado. [103]

Un estudio prospectivo descubrió que el aumento del riesgo de cáncer hepatocelular está asociado con niveles más altos de los principales ácidos biliares circulantes que se midieron en personas varios años antes del diagnóstico del tumor. [104] En otro estudio que utilizó un modelo de ratón, se descubrió que los ácidos biliares hepáticos desregulados promueven de manera colaborativa la carcinogénesis hepática. [105]

Clínico

JX-594 , un virus oncolítico , tiene la designación de medicamento huérfano para esta afección y se encuentra en ensayos clínicos. [106] Hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), una vacuna oral contra el cáncer , también tiene la designación de medicamento huérfano de la FDA de EE. UU. para el CHC. [107] Immunitor Inc. completó un ensayo de fase II, publicado en 2017. [108] Un ensayo aleatorizado de personas con CHC avanzado no mostró ningún beneficio para la combinación de everolimus y pasireotida . [109]


Véase también

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