La porfiria cutánea tarda es el subtipo más común de porfiria . [1] La enfermedad recibe su nombre porque es una porfiria que a menudo se presenta con manifestaciones cutáneas en etapas posteriores de la vida. El trastorno resulta de niveles bajos de la enzima responsable del quinto paso en la producción de hemo . El hemo es una molécula vital para todos los órganos del cuerpo. Es un componente de la hemoglobina , la molécula que transporta el oxígeno en la sangre.
La porfiria hepatoeritropoyética se ha descrito como una forma homocigota de porfiria cutánea tardía, [2] aunque también puede ser causada si se producen dos mutaciones diferentes en el mismo locus.
La porfiria cutánea tarda (PCT) se reconoce como el subtipo más prevalente de enfermedades porfiríticas. [3]
La PCT se caracteriza por onicólisis y formación de ampollas en la piel en áreas que reciben mayores niveles de exposición a la luz solar. La causa principal es una deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD), una enzima citosólica que es un paso en la vía enzimática que conduce a la síntesis de hemo. Detrás de la causa directa hay una serie de factores de riesgo genéticos y ambientales. [4]
Los pacientes a los que se les diagnostica PCT generalmente buscan tratamiento después del desarrollo de fotosensibilidad que causa ampollas y erosiones en las áreas expuestas de la piel . Esto suele observarse en la cara, las manos, los antebrazos y la parte inferior de las piernas. La curación es lenta y deja cicatrices . Aunque las ampollas son las manifestaciones cutáneas más comunes de PCT, también se producen otras manifestaciones cutáneas que incluyen hiperpigmentación (similar a un bronceado) e hipertricosis (principalmente en las mejillas). La PCT es una afección crónica, en la que los síntomas externos a menudo desaparecen y recurren como resultado de múltiples factores. Además de las lesiones cutáneas, la enfermedad hepática crónica es muy común en pacientes con PCT esporádica. Esto implica fibrosis hepática (cicatrización del hígado) e inflamación . Sin embargo, los problemas hepáticos son menos comunes en pacientes con la forma hereditaria de la enfermedad . [5] Además, los pacientes a menudo orinarán una orina de color rojo vino con una mayor concentración de uroporfirina I debido a su deficiencia enzimática. [6]
Ciertas deficiencias de vitaminas y minerales son comunes en personas con porfiria cutánea tardía. Las deficiencias más comunes son betacaroteno , [7] retinol, [8] vitamina A [9] y vitamina C. Se requiere betacaroteno para sintetizar vitamina A y vitamina A para sintetizar retinol. La falta de proteína fijadora de retinol se debe a la falta de retinol, que es necesario para desencadenar su producción. [9]
Las porfirinas interactúan con el hierro, absorbiendo fotones para crear especies reactivas de oxígeno es el mecanismo de acción que causa las ampollas dolorosas y con picazón de PCT. [7] Las especies reactivas de oxígeno consumen los antioxidantes de la piel betacaroteno, vitamina E y vitamina C. La suplementación de estas tres vitaminas reduce la oxidación y potencialmente disminuye la gravedad de la formación de ampollas. [10] Ninguna de las tres vitaminas puede inhibir los efectos dañinos de las porfirinas oxidadas, específicamente las uroporfirinas y coproporfirinas, pero las tres, trabajando juntas de manera sinérgica, son capaces de neutralizar sus efectos dañinos. [ cita necesaria ]
Las mutaciones hereditarias en el gen UROD causan aproximadamente el 20% de los casos (el otro 80% de los casos no tiene mutaciones en UROD y se clasifican como esporádicos). UROD produce una enzima llamada uroporfirinógeno III descarboxilasa , que es fundamental para el proceso químico que conduce a la producción de hemo. La actividad de esta enzima suele reducirse en un 50% en todos los tejidos en personas con la forma hereditaria de la afección. [ cita necesaria ]
Los factores no genéticos, como el exceso de hierro , o factores parcialmente genéticos, como el trastorno por consumo de alcohol y otros enumerados anteriormente, pueden aumentar la demanda de hemo y las enzimas necesarias para producirlo. La combinación de este aumento de la demanda y la reducción de la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa altera la producción de hemo y permite que los subproductos del proceso se acumulen en el cuerpo, lo que desencadena los signos y síntomas de la porfiria cutánea tardía. [ cita necesaria ]
El gen HFE produce una proteína que ayuda a las células a regular la absorción de hierro desde el tracto digestivo hacia las células del cuerpo. Ciertas mutaciones en el gen HFE causan hemocromatosis (un trastorno por sobrecarga de hierro ). Las personas que tienen estas mutaciones también tienen un mayor riesgo de desarrollar porfiria cutánea tardía. [ cita necesaria ]
En el 20% de los casos en los que se hereda la porfiria cutánea tarda, se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para disminuir la actividad enzimática y provocar los signos y síntomas del trastorno. [ cita necesaria ]
Si bien las deficiencias hereditarias de uroporfirinógeno descarboxilasa a menudo conducen al desarrollo de PCT, existen varios factores de riesgo que pueden causar y exacerbar los síntomas de esta enfermedad. Uno de los factores de riesgo más comunes observados es la infección por el virus de la hepatitis C. [11] Una revisión de una colección de estudios de PCT observó infección por hepatitis C en el 50% de los casos documentados de PCT. Los factores de riesgo adicionales incluyen el trastorno por consumo de alcohol, el exceso de hierro (de los suplementos de hierro y de cocinar en sartenes de hierro fundido) y la exposición a hidrocarburos cíclicos clorados y al agente naranja . [ cita necesaria ]
Puede ser un fenómeno paraneoplásico . [12]
La porfiria cutánea tardía es causada principalmente por la deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD). La uroporfirinógeno descarboxilasa se presenta en la naturaleza como un homodímero de dos subunidades. Participa en el quinto paso de la vía de síntesis del hemo y está activo en el citosol. Esta conversión enzimática da como resultado el coproporfirinógeno III como producto primario. Esto se logra mediante la eliminación en el sentido de las agujas del reloj de los cuatro grupos carboxilo presentes en la molécula de uroporfirinógeno III cíclico. Por lo tanto, una deficiencia en esta enzima provoca la acumulación antes mencionada de uroporfirinógeno y porfirinógeno heptacarboxílico y, en menor medida, de porfirinógeno hexacarboxílico y porfirinógeno pentacarboxílico en la orina, lo que puede ser útil en el diagnóstico de este trastorno. [16] [17]
Los síntomas dermatológicos de la PCT que incluyen ampollas y lesiones en áreas de la piel expuestas al sol son causados por una acumulación de compuestos de porfirina (específicamente uroporfirinógeno) cerca de la superficie de la piel que han sido oxidados por los radicales libres o la luz solar. [18] Las porfirinas oxidadas inician la degranulación de los mastocitos dérmicos , [19] que liberan proteasas que catabolizan las proteínas circundantes. [20] Esto inicia un ciclo de retroalimentación positiva mediado por células que coincide con la descripción de una reacción de hipersensibilidad retardada tipo 4 . [ cita necesaria ] Por lo tanto, las ampollas resultantes no aparecen inmediatamente, sino que comienzan a aparecer 2 a 3 días después de la exposición al sol. Debido a la estructura altamente conjugada de las porfirinas que involucran enlaces de carbono simples y dobles alternos, estos compuestos exhiben un color púrpura intenso, lo que resulta en la decoloración que se observa en la piel. La ingesta excesiva de alcohol disminuye la producción de hepcidina , lo que conduce a una mayor absorción de hierro en el intestino y un aumento del estrés oxidativo. Este estrés oxidativo conduce entonces a la inhibición de la uroporfirinógeno descarboxilasa, creando un exceso de uroporfirinógeno III que se oxida a partir de los porfirinógenos relativamente inofensivos en su forma de porfirinas oxidadas. [21] Los casos concentrados de estrés oxidativo (alcohol, trauma físico, estrés psicológico, etc.) hacen que el hígado sangre estas porfirinas en el torrente sanguíneo, donde luego son susceptibles a la oxidación. [ cita necesaria ]
No se comprende del todo la fuerte asociación de la PCT con la infección por el virus de la hepatitis C. Los estudios han sugerido que el efecto citopático del virus sobre los hepatocitos puede provocar la liberación de hierro libre. Este hierro puede alterar la actividad del citocromo p450, liberando especies de oxígeno activadas. Estos pueden oxidar el uroporfirinógeno, sustrato de UROD, lo que puede provocar la inhibición de UROD y provocar una actividad deficiente de esta enzima clave. [22]
El consumo excesivo de alcohol se asocia frecuentemente con la inducción de PCT [23] y con el agravamiento de un diagnóstico preexistente del trastorno. Se cree que lo hace causando daño oxidativo a las células hepáticas, lo que da como resultado especies oxidadas de uroporfirinógeno que inhiben la actividad de la UROD hepática. También se cree que aumenta la absorción de hierro en las células del hígado, lo que lleva a una mayor oxidación del uroporfirinógeno mediante la liberación de especies de oxígeno activadas. Además, la exposición a hidrocarburos cíclicos clorados puede provocar una deficiencia en la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa, provocando la acumulación de un exceso de uroporfirinógeno. Además, se ha demostrado que el alcohol aumenta la actividad de la sintetasa del ácido delta-aminolevulínico (ALA sintetasa), el paso enzimático limitante de la velocidad en la síntesis de hemo en las mitocondrias, en ratas. [24] Por lo tanto, el consumo de alcohol puede aumentar la producción de uroporfirinógeno, exacerbando los síntomas en personas con porfiria cutánea tardía. [ cita necesaria ]
Si bien el síntoma más común de PCT es la aparición de lesiones cutáneas y ampollas, su aparición no es concluyente. Las pruebas de laboratorio comúnmente revelan niveles altos de uroporfirinógeno en la orina, lo que clínicamente se conoce como uroporfirinogenuria. Además, se recomienda encarecidamente realizar pruebas para detectar factores de riesgo comunes, como la hepatitis C y la hemocromatosis , ya que su alta prevalencia en pacientes con PCT puede requerir tratamiento adicional. Si hay apariencia clínica de PCT, pero los laboratorios son negativos, se debe considerar seriamente el diagnóstico de pseudoporfiria . [ cita necesaria ]
Algunas fuentes dividen la PCT en dos tipos: esporádica y familiar. [2] Otras fuentes incluyen un tercer tipo, [25] pero esto es menos común.
Un estudio utilizó el 74% como punto de corte para la actividad UROD, clasificando a los pacientes por debajo de ese número como tipo II, y a los por encima clasificados como tipo III si había antecedentes familiares, y tipo I si no los había. [26]
Se han observado variantes genéticas asociadas con la hemocromatosis en pacientes con PCT, [13] lo que puede ayudar a explicar la PCT hereditaria no asociada con UROD.
Dado que la PCT es una enfermedad crónica, un tratamiento integral de la enfermedad es el medio de tratamiento más eficaz. Principalmente, es clave que los pacientes diagnosticados con PCT eviten el consumo de alcohol, suplementos de hierro, exposición excesiva a la luz solar (especialmente en verano), así como estrógenos e hidrocarburos cíclicos clorados, todo lo cual puede potencialmente exacerbar el trastorno. Además, el control del exceso de hierro (debido a la característica común de la hemocromatosis en pacientes con PCT) se puede lograr mediante flebotomía , mediante la cual se drena sangre sistemáticamente del paciente. Se ha descubierto que una deficiencia límite de hierro tiene un efecto protector al limitar la síntesis de hemo. En ausencia de hierro, que debe incorporarse a la porfirina formada en el último paso de la síntesis, el ARNm de la 5-aminolevulinato sintasa eritroide (ALAS-2) se bloquea mediante la unión de un elemento sensible al hierro (IRE). proteína citosólica y se inhibe la transcripción de esta enzima clave. [27]
Se pueden utilizar dosis bajas de antipalúdicos . [28] La cloroquina ingerida por vía oral se absorbe completamente en el intestino y se concentra preferentemente en el hígado, el bazo y los riñones. [29] Actúan eliminando el exceso de porfirinas del hígado mediante el aumento de la tasa de excreción mediante la formación de un complejo de coordinación con el centro de hierro de la porfirina, así como un enlace de hidrógeno intramolecular entre una cadena lateral de propionato de la porfirina y el átomo de nitrógeno de quinuclidina protonado. de cualquiera de los alcaloides. [30] Debido a la presencia del átomo de cloro, todo el complejo es más soluble en agua, lo que permite a los riñones eliminarlo preferentemente del torrente sanguíneo y expulsarlo a través de la orina. [29] [31] [32] El tratamiento con cloroquina puede inducir ataques de porfiria dentro de los primeros meses de tratamiento debido a la movilización masiva de porfirinas desde el hígado hacia el torrente sanguíneo. [29] La remisión completa se puede observar en un plazo de 6 a 12 meses, ya que cada dosis de antimalárico solo puede eliminar una cantidad finita de porfirinas y generalmente hay décadas de acumulación para eliminar. Originalmente, se usaban dosis más altas para tratar la afección, pero ya no se recomiendan debido a la toxicidad hepática. [33] [34] Finalmente, debido a la fuerte asociación entre la PCT y la hepatitis C, el tratamiento de la hepatitis C (si está presente) es vital para el tratamiento eficaz de la PCT. En la estrategia de tratamiento suelen emplearse cloroquina , hidroxicloroquina y venesección . [35]
La prevalencia de PCT se estima en 1 entre 10.000. [36] Se estima que el 80% de los casos de porfiria cutánea tardía son esporádicos. La frecuencia exacta no está clara porque muchas personas con esta afección nunca experimentan síntomas y aquellas que sí los experimentan a menudo son diagnosticadas erróneamente con cualquier cosa, desde fotodermatitis idiopática y alergias estacionales hasta urticaria . [ cita necesaria ]