La hepcidina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HAMP . La hepcidina es un regulador clave de la entrada de hierro a la circulación en los mamíferos. [6]
Durante las condiciones en las que el nivel de hepcidina es anormalmente alto, como la inflamación , el hierro sérico disminuye debido al atrapamiento de hierro dentro de los macrófagos y las células hepáticas y la disminución de la absorción intestinal de hierro. Esto generalmente conduce a anemia debido a una cantidad inadecuada de hierro sérico disponible para el desarrollo de los glóbulos rojos . Cuando el nivel de hepcidina es anormalmente bajo, como en la hemocromatosis , se produce una sobrecarga de hierro debido al aumento del eflujo de hierro mediado por ferroportina desde el almacenamiento y al aumento de la absorción intestinal de hierro.
La hepcidina se sintetiza inicialmente como una preprohormona de 84 aminoácidos (preprohepcidina) que sufre escisiones secuenciales para formar la hormona madura y activa. La primera escisión por la peptidasa señal elimina el péptido señal N-terminal de 24 aminoácidos , creando una prohepcidina de 60 aminoácidos. La convertasa similar a la furina [7] y la α-1 antitripsina [8] luego escinden la prohepcidina para eliminar una prorregión de 35 aminoácidos, lo que da como resultado la hepcidina bioactiva y madura de 25 aminoácidos. También existen isoformas más cortas de hepcidina, con 20 y 22 aminoácidos, que tienen una actividad reguladora del hierro mínima. Solo los 9 aminoácidos N-terminales son esenciales para la actividad biológica de la hepcidina, específicamente su capacidad para unirse a la ferroportina y regular el metabolismo del hierro.
Estructuralmente, la hepcidina es un polipéptido fuertemente plegado con un 32% de carácter de lámina beta y una estructura terciaria en horquilla estabilizada por cuatro enlaces disulfuro entre ocho residuos de cisteína (estructura crucial). La estructura de la hepcidina se ha dilucidado mediante RMN en solución, [9] revelando que se interconvierte entre dos conformaciones a diferentes temperaturas. El análisis de rayos X de un cocristal con Fab confirmó una estructura similar a la estructura de RMN de alta temperatura. [10]
La hepcidina es un regulador del metabolismo del hierro. Inhibe el transporte de hierro al unirse al canal de exportación de hierro ferroportina que se encuentra en la membrana plasmática basolateral de los enterocitos intestinales y la membrana plasmática de las células reticuloendoteliales ( macrófagos ), lo que finalmente da como resultado la degradación de la ferroportina en los lisosomas . [11] [12] Se ha demostrado que la hepcidina puede unirse a la cavidad central de la ferroportina, ocluyendo así la exportación de hierro de la célula. Esto sugiere que la hepcidina puede regular la exportación de hierro independientemente de la endocitosis y la ubiquitinación de la ferroportina , y por lo tanto es rápidamente inducible y reversible. [13] [14]
En los enterocitos, esto impide la transmisión de hierro al sistema porta hepático , reduciendo así la absorción de hierro de la dieta. En los macrófagos, la inhibición de la ferroportina hace que el hierro se almacene dentro de la célula. El aumento de la actividad de la hepcidina es parcialmente responsable de la menor disponibilidad de hierro observada en la anemia de la inflamación crónica, como la insuficiencia renal ; esto puede explicar por qué los pacientes con insuficiencia renal terminal pueden no responder al reemplazo de hierro oral. [15]
Cualquiera de las diversas mutaciones en la hepcidina dará lugar a hemocromatosis juvenil . La mayoría de los casos de hemocromatosis juvenil son causados por mutaciones en la hemojuvelina . [16] Las mutaciones en TMPRSS6 pueden causar anemia a través de la desregulación de la hepcidina. [17]
La hepcidina tiene una fuerte actividad antimicrobiana contra la cepa ML35P de Escherichia coli y Neisseria cinerea y una actividad antimicrobiana más débil contra Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus aureus y Streptococcus agalactiae . También es activa contra el hongo Candida albicans , pero no tiene actividad contra Pseudomonas aeruginosa . [18]
La creación (síntesis) y secreción de hepcidina por el hígado está controlada por las reservas de hierro, la inflamación (la hepcidina es un reactante de fase aguda ), la hipoxia y la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ). [19] En respuesta a las grandes reservas de hierro, se induce la producción de proteína morfogénica ósea (BMP), que se une a los receptores de los hepatocitos e induce la expresión de hepcidina a través de la vía SMAD . [20] La inflamación provoca un aumento en la producción de hepcidina al liberar la molécula de señalización interleucina-6 (IL-6) , que se une a un receptor y regula positivamente el gen HAMP a través de la vía JAK/STAT . [20] La hipoxia regula negativamente la producción de hepcidina a través de la producción del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF), que en condiciones normales es degradado por von Hippel-Lindau (VHL) y la prolil deshidrogenasa (PHD). Sin embargo, cuando se induce la hipoxia, la PHD se inactiva, lo que permite que el HIF regule negativamente la producción de hepcidina. La eritropoyesis disminuye la producción de hepcidina a través de la producción de eritropoyetina (EPO), que se ha demostrado que regula negativamente la producción de hepcidina. [20]
La anemia grave se asocia con niveles bajos de hepcidina, incluso en presencia de inflamación. [21] Se ha identificado que la eritroferrona , producida en los glóbulos rojos ( eritroblastos ), inhibe la hepcidina, proporcionando así más hierro para la síntesis de hemoglobina en situaciones como la eritropoyesis por estrés. [22] [23]
La hepcidina fue descrita y nombrada inicialmente en enero de 1998, [18] después de que se observó que se producía en el hígado y parecía tener propiedades bactericidas (que matan bacterias). Se publicaron descripciones detalladas en 2000-2001. [25] [26] [27] Aunque se sintetiza principalmente en el hígado, se sintetizan cantidades más pequeñas en otros tejidos como las células grasas . [28]
La hepcidina se descubrió por primera vez en la orina y el suero sanguíneo humanos . [29] Poco después de este descubrimiento, los investigadores descubrieron que la producción de hepcidina en ratones aumenta en condiciones de sobrecarga de hierro, así como de inflamación. Los ratones modificados genéticamente para sobreexpresar hepcidina murieron poco después del nacimiento con una deficiencia grave de hierro, lo que nuevamente sugiere que la hepcidina desempeña un papel central y no redundante en la regulación del hierro.
La primera evidencia que relacionaba la hepcidina con la enfermedad conocida como anemia inflamatoria provino del laboratorio de Nancy Andrews en Boston, cuando los investigadores analizaron el tejido de dos pacientes con tumores hepáticos que presentaban una anemia microcítica grave que no respondía a los suplementos de hierro . El tejido tumoral parecía producir hepcidina en exceso y contenía grandes cantidades de ARNm de hepcidina . La extirpación quirúrgica de los tumores curó la anemia. [ cita requerida ]
En conjunto, estos descubrimientos sugieren que la hepcidina regula la absorción de hierro en el cuerpo.
Existen muchas enfermedades en las que la falta de absorción adecuada del hierro contribuye a la deficiencia de hierro y a la anemia ferropénica . El tratamiento dependerá de los niveles de hepcidina presentes, ya que es poco probable que el tratamiento oral sea eficaz si la hepcidina bloquea la absorción enteral; en estos casos, sería adecuado el tratamiento con hierro parenteral . Los estudios han demostrado que la medición de la hepcidina ayudaría a establecer el tratamiento óptimo para un paciente [30] , pero como no está ampliamente disponible, se utiliza la proteína C reactiva (PCR) como marcador sustituto.
El consumo crónico de alcohol puede provocar una acumulación excesiva de hierro en el hígado, lo que puede contribuir al desarrollo de la enfermedad hepática alcohólica . El consumo crónico de alcohol puede aumentar la acumulación de hierro al inhibir la expresión del gen de la hepcidina . Los principales mecanismos parecen ser el aumento del estrés oxidativo a través de su metabolito acetaldehído y la inhibición de la liberación de interleucina 6 (IL-6) de los macrófagos ; cada una de estas acciones reduce la expresión y la actividad de unión al ADN del factor de transcripción C/EBPα , que de otro modo estimularía la expresión de hepcidina. [31]
La beta talasemia , una de las anemias congénitas más comunes , surge de la falla parcial o completa para sintetizar beta-globina , un componente de la hemoglobina . La absorción excesiva de hierro es una de las principales características de la beta talasemia y puede conducir a una morbilidad y mortalidad graves. Los análisis seriados de ratones beta talasémicos indican que los niveles de hemoglobina disminuyen con el tiempo, mientras que la concentración de hierro en el hígado , el bazo y los riñones aumenta significativamente. La sobrecarga de hierro se asocia con niveles bajos de hepcidina. Los pacientes con beta talasemia también tienen niveles bajos de hepcidina. Las observaciones llevaron a los investigadores a plantear la hipótesis de que se absorbe más hierro en la beta talasemia del que se requiere para la eritropoyesis . El aumento de la expresión de hepcidina en ratones beta talasémicos limita la sobrecarga de hierro y también disminuye la formación de globinas unidas a la membrana insolubles y especies reactivas de oxígeno, y mejora la anemia. [32] Los ratones con mayor expresión de hepcidina también demostraron un aumento en la vida útil de sus glóbulos rojos , reversión de la eritropoyesis ineficaz y la esplenomegalia , y un aumento en los niveles de hemoglobina total. A partir de estos datos, los investigadores sugirieron que las terapias para aumentar los niveles de hepcidina o actuar como agonistas de la hepcidina podrían ayudar a tratar la absorción anormal de hierro en individuos con beta talasemia y trastornos relacionados. [33] En estudios posteriores con ratones, [34] se ha sugerido que la eritroferrona es el factor responsable de la supresión de la hepcidina. La corrección de los niveles de hepcidina y hierro en estos ratones no mejoró su anemia. [34]
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