stringtranslate.com

Telomerasa

Subunidad catalítica de la telomerasa de Tribolium castaneum , TERT, unida a una supuesta plantilla de ARN y a un ADN telomérico (PDB 3KYL)
Diagrama conceptual que muestra el componente proteico de la telomerasa (TERT) en gris y el componente ARN (TR) en amarillo.

La telomerasa , también llamada transferasa terminal , [1] es una ribonucleoproteína que añade una secuencia repetida de telómeros dependiente de la especie al extremo 3' de los telómeros . Un telómero es una región de secuencias repetitivas en cada extremo de los cromosomas de la mayoría de los eucariotas . Los telómeros protegen el extremo del cromosoma del daño del ADN o de la fusión con cromosomas vecinos. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster carece de telomerasa, pero en su lugar utiliza retrotransposones para mantener los telómeros. [2]

La telomerasa es una enzima transcriptasa inversa que lleva su propia molécula de ARN (p. ej., con la secuencia 3′- C CC A A U CCC-5′ en Trypanosoma brucei ) [3] que se utiliza como plantilla cuando alarga los telómeros. La telomerasa es activa en los gametos y en la mayoría de las células cancerosas , pero normalmente está ausente en la mayoría de las células somáticas .

Historia

La existencia de un mecanismo compensatorio para el acortamiento de los telómeros fue descubierta por primera vez por el biólogo soviético Alexey Olovnikov en 1973, [4] quien también sugirió la hipótesis de los telómeros en el envejecimiento y las conexiones de los telómeros con el cáncer y quizás algunas enfermedades neurodegenerativas. [5]

La telomerasa en el ciliado Tetrahymena fue descubierta por Carol W. Greider y Elizabeth Blackburn en 1984. [6] Junto con Jack W. Szostak , Greider y Blackburn recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2009 por su descubrimiento. [7] Más tarde, la estructura crio-EM de la telomerasa se informó por primera vez en T. thermophila , a la que le siguió unos años más tarde la estructura crio-EM de la telomerasa en humanos. [8]

El papel de los telómeros y la telomerasa en el envejecimiento celular y el cáncer fue establecido por científicos de la empresa de biotecnología Geron con la clonación del ARN y los componentes catalíticos de la telomerasa humana [9] y el desarrollo de un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la actividad de la telomerasa llamado ensayo TRAP, que examina la actividad de la telomerasa en múltiples tipos de cáncer. [10]

Las estructuras de microscopía electrónica de tinción negativa (EM) de las telomerasas humana y de Tetrahymena se caracterizaron en 2013. [11] [12] Dos años más tarde, se determinó la primera estructura de microscopía crioelectrónica ( crio-EM ) de la holoenzima de la telomerasa ( Tetrahymena ). [13] En 2018, científicos de UC Berkeley determinaron la estructura de la telomerasa humana a través de crio-EM. [14]

Estructura de la telomerasa humana

La composición molecular del complejo de la telomerasa humana fue determinada por Scott Cohen y su equipo en el Instituto de Investigación Médica Infantil (Sydney, Australia) y consta de dos moléculas cada una de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (TERT), el componente del ARN de la telomerasa (TR o TERC) y la disquerina (DKC1). [15] Los genes de las subunidades de la telomerasa, que incluyen TERT, [16] TERC, [17] DKC1 [18] y TEP1, [19] se encuentran en diferentes cromosomas. El gen TERT humano (hTERT) se traduce en una proteína de 1132 aminoácidos . [20] El polipéptido TERT se pliega con (y transporta) TERC, un ARN no codificante (de 451 nucleótidos de longitud). TERT tiene una estructura de "mitón" que le permite envolver el cromosoma para agregar repeticiones de telómeros monocatenarios.

TERT es una transcriptasa inversa , que es una clase de enzimas que crea ADN monocatenario utilizando ARN monocatenario como plantilla.

Una imagen que ilustra cómo la telomerasa alarga progresivamente los extremos de los telómeros.

La proteína consta de cuatro dominios conservados (dominio de unión al ARN (TRBD), dedos, palma y pulgar), organizados en una configuración de anillo de "mano derecha" que comparte características comunes con las transcriptasas inversas retrovirales , las replicasas de ARN virales y las polimerasas de ADN de la familia B del bacteriófago . [21] [22]

Se han secuenciado las proteínas TERT de muchos eucariotas. [23]

Mecanismo

La proteína shelterina TPP1 es necesaria y suficiente para reclutar la enzima telomerasa a los telómeros, y es la única proteína shelterina en contacto directo con la telomerasa. [24]

Al utilizar TERC, TERT puede agregar una secuencia repetida de seis nucleótidos, 5'- T TA G GG (en vertebrados; la secuencia difiere en otros organismos) a la cadena 3' de los cromosomas. Estas repeticiones TTAGGG (con sus diversas proteínas asociadas) se denominan telómeros. La región de plantilla de TERC es 3'-CAAUCCCAAUC-5'. [25]

La telomerasa puede unir los primeros nucleótidos de la plantilla a la última secuencia de telómeros del cromosoma, añadir una nueva secuencia de repetición de telómero (5'-GGTTAG-3'), soltarla, realinear el nuevo extremo 3' del telómero a la plantilla y repetir el proceso. La telomerasa revierte el acortamiento de los telómeros .

Implicaciones clínicas

Envejecimiento

La telomerasa restaura fragmentos cortos de ADN conocidos como telómeros , que de otro modo se acortarían después de la división repetida de una célula a través de la mitosis .

En circunstancias normales, cuando la telomerasa está ausente, si una célula se divide recursivamente, en algún momento la progenie alcanza su límite de Hayflick , [26] que se cree que está entre 50 y 70 divisiones celulares. En el límite, las células se vuelven senescentes y la división celular se detiene. [27] La ​​telomerasa permite que cada descendencia reemplace el fragmento de ADN perdido, lo que permite que la línea celular se divida sin alcanzar nunca el límite. Este mismo crecimiento ilimitado es una característica del crecimiento canceroso . [28]

Las células madre embrionarias expresan telomerasa, lo que les permite dividirse repetidamente y formar el individuo. En los adultos, la telomerasa se expresa en gran medida solo en las células que necesitan dividirse regularmente, especialmente en los espermatozoides masculinos , [29] pero también en las células epidérmicas , [30] en los linfocitos T [31] y B [32] activados , así como en ciertas células madre adultas , pero en la gran mayoría de los casos las células somáticas no expresan telomerasa. [33]

Un estudio comparativo de biología de los telómeros de mamíferos indicó que la longitud de los telómeros de algunas especies de mamíferos se correlaciona inversamente, en lugar de directamente, con la esperanza de vida, y concluyó que la contribución de la longitud de los telómeros a la esperanza de vida no está resuelta. [34] El acortamiento de los telómeros no ocurre con la edad en algunos tejidos postmitóticos , como en el cerebro de la rata. [35] En los humanos, las longitudes de los telómeros del músculo esquelético permanecen estables entre los 23 y los 74 años. [36] En el músculo esquelético del babuino, que consiste en células postmitóticas completamente diferenciadas , menos del 3% de los mionúcleos contienen telómeros dañados y este porcentaje no aumenta con la edad. [37] Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros no parece ser un factor importante en el envejecimiento de las células diferenciadas del cerebro o el músculo esquelético. En el hígado humano, los colangiocitos y los hepatocitos no muestran acortamiento de los telómeros relacionado con la edad. [38] Otro estudio encontró poca evidencia de que, en los humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [39]

Algunos experimentos han planteado dudas sobre si la telomerasa puede utilizarse como terapia antienvejecimiento , a saber, el hecho de que los ratones con niveles elevados de telomerasa tienen una mayor incidencia de cáncer y, por lo tanto, no viven más. [40] Por otro lado, un estudio mostró que la activación de la telomerasa en ratones resistentes al cáncer mediante la sobreexpresión de su subunidad catalítica prolongaba la vida útil. [41] Un estudio encontró que los sujetos longevos heredaron una versión hiperactiva de la telomerasa. [42]

Envejecimiento prematuro

Los síndromes de envejecimiento prematuro, incluidos el síndrome de Werner , la progeria , la ataxia telangiectasia , el trastorno similar a la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom , la anemia de Fanconi y el síndrome de rotura de Nijmegen , se asocian con telómeros cortos. [43] Sin embargo, los genes que han mutado en estas enfermedades tienen todos un papel en la reparación del daño del ADN y el aumento del daño del ADN puede, en sí mismo, ser un factor en el envejecimiento prematuro (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ). Un papel adicional en el mantenimiento de la longitud de los telómeros es un área activa de investigación.

Cáncer

In vitro, cuando las células se acercan al límite de Hayflick , el tiempo hasta la senescencia se puede extender inactivando las proteínas supresoras de tumores p53 y la proteína del retinoblastoma (pRb). [44] Las células que han sido alteradas de esta manera eventualmente experimentan un evento denominado "crisis" cuando la mayoría de las células en el cultivo mueren. A veces, una célula no deja de dividirse una vez que alcanza una crisis. En una situación típica, los telómeros se acortan [45] y la integridad cromosómica disminuye con cada división celular posterior. Los extremos cromosómicos expuestos se interpretan como roturas de doble cadena (DSB) en el ADN; dicho daño generalmente se repara volviendo a unir los extremos rotos. Cuando la célula hace esto debido al acortamiento de los telómeros, los extremos de diferentes cromosomas pueden unirse entre sí. Esto resuelve el problema de la falta de telómeros, pero durante la anafase de la división celular , los cromosomas fusionados se desgarran aleatoriamente, lo que causa muchas mutaciones y anomalías cromosómicas. A medida que este proceso continúa, el genoma de la célula se vuelve inestable. Finalmente, se producen daños fatales en los cromosomas de la célula (mueren por apoptosis ) o se produce una mutación adicional que activa la telomerasa. [44]

Con la activación de la telomerasa algunos tipos de células y sus descendientes se vuelven inmortales (escapen el límite de Hayflick ), evitando así la muerte celular siempre que se cumplan las condiciones para su duplicación. Muchas células cancerosas se consideran 'inmortales' porque la actividad de la telomerasa les permite vivir mucho más que cualquier otra célula somática, lo que, combinado con una proliferación celular incontrolable [46] es la razón por la que pueden formar tumores . Un buen ejemplo de células cancerosas inmortales son las células HeLa , que se han utilizado en los laboratorios como línea celular modelo desde 1951.

Aunque este método de modelado del cáncer humano en cultivos celulares es eficaz y ha sido utilizado durante muchos años por los científicos, también es muy impreciso. Los cambios exactos que permiten la formación de los clones tumorígenos en el experimento descrito anteriormente no están claros. Los científicos abordaron esta cuestión mediante la introducción en serie de múltiples mutaciones presentes en una variedad de cánceres humanos. Esto ha llevado a la identificación de combinaciones de mutaciones que forman células tumorígenas en una variedad de tipos de células. Si bien la combinación varía según el tipo de célula, se requieren las siguientes alteraciones en todos los casos: activación de TERT, pérdida de la función de la vía p53, pérdida de la función de la vía pRb, activación de los protooncogenes Ras o myc y aberración de la proteína fosfatasa PP2A . [47] Es decir, la célula tiene una telomerasa activada, eliminando el proceso de muerte por inestabilidad o pérdida de cromosomas, ausencia de vías de inducción de apoptosis y activación continua de la mitosis .

Este modelo de cáncer en cultivo celular describe con precisión el papel de la telomerasa en tumores humanos reales. La activación de la telomerasa se ha observado en aproximadamente el 90 % de todos los tumores humanos, [48] lo que sugiere que la inmortalidad conferida por la telomerasa desempeña un papel clave en el desarrollo del cáncer. De los tumores sin activación de TERT, [49] la mayoría emplea una vía separada para mantener la longitud de los telómeros denominada alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). [50] El mecanismo exacto detrás del mantenimiento de los telómeros en la vía ALT no está claro, pero probablemente involucra múltiples eventos de recombinación en el telómero.

Elizabeth Blackburn et al. identificaron la regulación positiva de 70 genes conocidos o sospechosos de tener relación con el crecimiento y la propagación del cáncer en el cuerpo, y la activación de la glucólisis , que permite a las células cancerosas utilizar rápidamente el azúcar para facilitar su tasa de crecimiento programada (aproximadamente la tasa de crecimiento de un feto). [51]

Los enfoques para controlar la telomerasa y los telómeros para la terapia del cáncer incluyen la terapia génica , la inmunoterapia , los inhibidores de moléculas pequeñas y de vías de señalización. [52]

Drogas

La capacidad de mantener telómeros funcionales puede ser un mecanismo que permite que las células cancerosas crezcan in vitro durante décadas. [53] La actividad de la telomerasa es necesaria para preservar muchos tipos de cáncer y es inactiva en las células somáticas , lo que crea la posibilidad de que la inhibición de la telomerasa pueda reprimir selectivamente el crecimiento de las células cancerosas con efectos secundarios mínimos. [54] Si un fármaco puede inhibir la telomerasa en las células cancerosas, los telómeros de generaciones sucesivas se acortarán progresivamente, lo que limitará el crecimiento del tumor. [55]

La telomerasa es un buen biomarcador para la detección del cáncer porque la mayoría de las células cancerosas humanas expresan altos niveles de ella. La actividad de la telomerasa se puede identificar por su dominio de proteína catalítica ( hTERT ). Este [ aclarar ] es el paso limitante de la velocidad en la actividad de la telomerasa. Está asociada con muchos tipos de cáncer. Varias células cancerosas y fibroblastos transformados con ADNc de hTERT tienen alta actividad de telomerasa, mientras que las células somáticas no. Las células que dan positivo para hTERT tienen señales nucleares positivas. El tejido de células madre epiteliales y sus células hijas tempranas son las únicas células no cancerosas en las que se puede detectar hTERT. Dado que la expresión de hTERT depende solo del número de células tumorales dentro de una muestra, la cantidad de hTERT indica la gravedad del cáncer. [56]

La expresión de hTERT también se puede utilizar para distinguir tumores benignos de tumores malignos . Los tumores malignos tienen una mayor expresión de hTERT que los tumores benignos. La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) que cuantifica la expresión de hTERT en varias muestras tumorales verificó esta expresión variable. [57]

Figura 4: A) Las células tumorales que expresan hTERT degradarán activamente parte de la proteína y la procesarán para presentarla. El complejo mayor de histocompatibilidad 1 (MHC1) puede entonces presentar el epítote de hTERT. Las células T CD8+ que tienen receptores de células T específicos de antígeno contra hTERT se unirán entonces al epítote presentado. B) Como resultado de la unión antigénica, las células T liberarán citotoxinas, que pueden ser absorbidas por la célula afectada. C) Estas citotoxinas inducen múltiples proteasas y dan lugar a apoptosis (o muerte celular).

La falta de telomerasa no afecta el crecimiento celular hasta que los telómeros son lo suficientemente cortos como para hacer que las células "mueran o sufran una detención del crecimiento". Sin embargo, la inhibición de la telomerasa por sí sola no es suficiente para destruir tumores grandes. Debe combinarse con cirugía, radioterapia , quimioterapia o inmunoterapia. [56]

Las células pueden reducir la longitud de sus telómeros en sólo 50-252 pares de bases por división celular, lo que puede conducir a una fase de retraso prolongada . [58] [59]

El TA-65, un activador de la telomerasa, está disponible comercialmente y se afirma que retrasa el envejecimiento y alivia ciertas enfermedades. [60] [61] [62] [63] [64] Esta fórmula contiene una molécula llamada cicloastragenol derivada de una leguminosa, el Astragalus membranaceus. Se ha descubierto que otros compuestos aumentan la actividad de la telomerasa: el extracto de Centella asiática 8,8 veces, el ácido oleanólico  5,9 veces, el extracto de astrágalo 4,3 veces, el TA-65 2,2 veces y el ácido maslínico  2 veces. [65]

Inmunoterapia

La inmunoterapia trata con éxito algunos tipos de cáncer, como el melanoma . Este tratamiento implica manipular el sistema inmunológico de un humano para destruir las células cancerosas. Los humanos tienen dos linfocitos principales que identifican antígenos : los linfocitos T citotóxicos CD8 + (CTL) y los linfocitos T auxiliares CD4 + que pueden destruir células. Los receptores de antígenos en los CTL pueden unirse a una cadena de 9-10 aminoácidos que es presentada por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) como en la Figura 4. HTERT es un antígeno objetivo potencial. La inmunoterapia dirigida debería dar como resultado relativamente pocos efectos secundarios ya que la expresión de hTERT está asociada solo con la telomerasa y no es esencial en casi todas las células somáticas. [66] GV1001 utiliza esta vía. [52] Se han probado terapias experimentales con medicamentos y vacunas dirigidas a la telomerasa activa en modelos de ratón , y se han iniciado ensayos clínicos . Un medicamento, imetelstat , se está investigando clínicamente como un medio para interferir con la telomerasa en células cancerosas. [67] La ​​mayoría de los efectos nocivos de la telomerasa relacionados con el cáncer dependen de que el ARN molde esté intacto. Las células madre cancerosas que utilizan un método alternativo de mantenimiento de los telómeros mueren igualmente cuando el ARN molde de la telomerasa se bloquea o se daña.

Vacunas contra la telomerasa

Se han desarrollado dos vacunas contra la telomerasa: GRNVAC1 y GV1001. GRNVAC1 aísla las células dendríticas y el ARN que codifica la proteína telomerasa y los devuelve al paciente para que produzcan células T citotóxicas que matan a las células activas de la telomerasa. GV1001 es un péptido del sitio activo de hTERT y es reconocido por el sistema inmunológico que reacciona matando a las células activas de la telomerasa. [52]

Apoptosis dirigida

Figura 5: A) El ARN de la telomerasa humana (hTR) está presente en la célula y puede ser el objetivo. B) Los oligonucleótidos anti-hTR 2-5 son oligonucleótidos antisentido especializados que pueden unirse al ARN de la telomerasa. C) Una vez unidos, los oligonucleótidos anti-hTR 2-5 reclutan a la ARNasa L a la secuencia. Una vez reclutada, la ARNasa L crea una única escisión en el ARN (D) y provoca la disociación de la secuencia del ARN.

Otro enfoque independiente consiste en utilizar oligonucleótidos antisentido antitelomerasa oligoadenilados y ribozimas para atacar el ARN de la telomerasa, reduciendo la disociación y la apoptosis (Figura 5). La rápida inducción de la apoptosis a través de la unión antisentido puede ser una buena alternativa al acortamiento más lento de los telómeros. [58]

ARN interferente pequeño (siRNA)

Los ARNi son pequeñas moléculas de ARN que inducen la degradación específica de secuencia de otros ARN. El tratamiento con ARNi puede funcionar de manera similar a la terapia génica tradicional al destruir los productos de ARNm de genes particulares y, por lo tanto, evitar la expresión de esos genes. Un estudio de 2012 descubrió que dirigirse a TERC con un ARNi reducía la actividad de la telomerasa en más del 50% y daba como resultado una disminución de la viabilidad de las células cancerosas inmortales. [68] El tratamiento tanto con el ARNi como con radiación provocó una mayor reducción del tamaño del tumor en ratones que el tratamiento con radiación sola, lo que sugiere que dirigirse a la telomerasa podría ser una forma de aumentar la eficacia de la radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación.

Enfermedades cardíacas, diabetes y calidad de vida

Blackburn también descubrió que las madres que cuidan a niños muy enfermos tienen telómeros más cortos cuando informan que su estrés emocional está al máximo y que la telomerasa estaba activa en el sitio de los bloqueos en el tejido de la arteria coronaria , posiblemente acelerando los ataques cardíacos.

En 2009, se demostró que la cantidad de actividad de la telomerasa aumentó significativamente después del estrés psicológico . En la muestra de pacientes, la actividad de la telomerasa en las células mononucleares de sangre periférica aumentó un 18% una hora después del final del estrés. [69]

Un estudio de 2010 descubrió que había una actividad de la telomerasa "significativamente mayor" en los participantes que en los controles después de un retiro de meditación de tres meses. [70]

La deficiencia de telomerasa se ha relacionado con la diabetes mellitus y la secreción deficiente de insulina en ratones, debido a la pérdida de células pancreáticas productoras de insulina . [71]

Enfermedades humanas raras

En 2005, se ha implicado a mutaciones en TERT en la predisposición de los pacientes a la anemia aplásica , un trastorno en el que la médula ósea no produce células sanguíneas. [72]

El síndrome del maullido del gato (CdCS) es un trastorno complejo que implica la pérdida de la porción distal del brazo corto del cromosoma 5. El TERT se encuentra en la región eliminada, y se ha sugerido que la pérdida de una copia de TERT es una causa o un factor contribuyente de esta enfermedad. [73]

La disqueratosis congénita (DC) es una enfermedad de la médula ósea que puede ser causada por algunas mutaciones en las subunidades de la telomerasa. [74] En los casos de DC, alrededor del 35% de los casos son ligados al cromosoma X - recesivos en el locus DKC1 [75] y el 5% de los casos son autosómicos dominantes en los loci TERT [76] y TERC [77] .

Los pacientes con DC presentan una insuficiencia grave de la médula ósea que se manifiesta como pigmentación anormal de la piel , leucoplasia (un engrosamiento blanco de la mucosa oral) y distrofia ungueal , así como una variedad de otros síntomas. Los individuos con mutaciones TERC o DKC1 tienen telómeros más cortos y una actividad defectuosa de la telomerasa in vitro en comparación con otros individuos de la misma edad. [78]

En una familia, la DC autosómica dominante se relacionó con una mutación heterocigótica de TERT. [5] Estos pacientes también mostraron una mayor tasa de acortamiento de los telómeros y anticipación genética (es decir, el fenotipo de la DC empeoró con cada generación).

Variantes de empalme TERT

Véase también

Referencias

  1. ^ "¿Qué son los telómeros y la telomerasa?". Archivado desde el original el 2014-05-30 . Consultado el 2014-05-30 .
  2. ^ Pardue ML, DeBaryshe PG (2011). "Retrotransposones que mantienen los extremos de los cromosomas". PNAS . 108 (51): 20317–24. doi : 10.1073/pnas.1100278108 . PMC 3251079 . PMID  21821789. 
  3. ^ Cano MI, Dungan JM, Agabian N, Blackburn EH (marzo de 1999). "Telomerasa en protozoos parásitos cinetoplastídeos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (7): 3616–21. Bibcode :1999PNAS...96.3616C. doi : 10.1073/pnas.96.7.3616 . PMC 22343 . PMID  10097086. 
  4. ^ Olovnikov AM (septiembre de 1973). "Una teoría de la marginotomía. La copia incompleta del margen de la plantilla en la síntesis enzimática de polinucleótidos y la importancia biológica del fenómeno". Journal of Theoretical Biology . 41 (1): 181–90. Bibcode :1973JThBi..41..181O. doi :10.1016/0022-5193(73)90198-7. PMID  4754905.
  5. ^ ab Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Greider CW (noviembre de 2005). "La haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (44): 15960–4. Bibcode :2005PNAS..10215960A. doi : 10.1073/pnas.0508124102 . PMC 1276104 . PMID  16247010. 
  6. ^ Greider CW, Blackburn EH (diciembre de 1985). "Identificación de una actividad específica de transferasa terminal de telómero en extractos de Tetrahymena". Cell . 43 (2 Pt 1): 405–13. doi : 10.1016/0092-8674(85)90170-9 . PMID  3907856.
  7. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009". The Nobel Foundation. 5 de octubre de 2009. Consultado el 23 de octubre de 2010 .
  8. ^ Wang Y, Sušac L, Feigon J (2019). "Biología estructural de la telomerasa". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 11 (12): a032383. doi :10.1101/cshperspect.a032383. PMC 6886448 . PMID  31451513. 
  9. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J (septiembre de 1995). "El componente ARN de la telomerasa humana". Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  10. ^ Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, Shay JW (diciembre de 1994). "Asociación específica de la actividad de la telomerasa humana con células inmortales y cáncer". Science . 266 (5193): 2011–5. Bibcode :1994Sci...266.2011K. doi :10.1126/science.7605428. PMID  7605428. S2CID  11965342.
  11. ^ Sauerwald A, Sandin S, Cristofari G, Scheres SH, Lingner J, Rhodes D (abril de 2013). "Estructura de la telomerasa humana dimérica activa". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (4): 454–60. doi :10.1038/nsmb.2530. PMC 3785136 . PMID  23474713. 
  12. ^ Jiang J, Miracco EJ, Hong K, Eckert B, Chan H, Cash DD, Min B, Zhou ZH, Collins K, Feigon J (abril de 2013). "La arquitectura de la holoenzima telomerasa de Tetrahymena". Nature . 496 (7444): 187–92. Bibcode :2013Natur.496..187J. doi :10.1038/nature12062. PMC 3817743 . PMID  23552895. 
  13. ^ Jiang J, Chan H, Cash DD, Miracco EJ, Ogorzalek Loo RR, Upton HE, Cascio D, O'Brien Johnson R, Collins K, Loo JA, Zhou ZH, Feigon J (octubre de 2015). "La estructura de la telomerasa de Tetrahymena revela subunidades, funciones e interacciones previamente desconocidas". Science . 350 (6260): aab4070. doi :10.1126/science.aab4070. PMC 4687456 . PMID  26472759. 
  14. ^ Nguyen TH, Tam J, Wu RA, Greber BJ, Toso D, Nogales E, Collins K (mayo de 2018). "Estructura crio-EM de la holoenzima de la telomerasa humana unida al sustrato". Nature . 557 (7704): 190–195. Bibcode :2018Natur.557..190N. doi :10.1038/s41586-018-0062-x. PMC 6223129 . PMID  29695869. 
  15. ^ Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). "Composición proteica de la telomerasa humana catalíticamente activa de células inmortales". Science . 315 (5820): 1850–3. Bibcode :2007Sci...315.1850C. doi :10.1126/science.1138596. PMID  17395830. S2CID  36658925.
  16. ^ "Base de datos HGNC de nombres de genes humanos - Comité de Nomenclatura Genética HUGO". genenames.org .
  17. ^ HGNC - TERC Archivado el 27 de septiembre de 2013 en Wayback Machine.
  18. ^ HGNC-DKC1
  19. ^ HGNC-TEP1
  20. ^ NCBI - isoforma 1 de la transcriptasa inversa de la telomerasa
  21. ^ Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. Estructura de la subunidad catalítica TERT de la telomerasa de Tribolium castaneum. Nature. 2 de octubre de 2008;455(7213):633-7
  22. ^ Mitchell M, Gillis A, Futahashi M, Fujiwara H, Skordalakes E. Base estructural de la unión de la subunidad catalítica TERT de la telomerasa a la plantilla de ARN y al ADN telomérico. Nat Struct Mol Biol. 2010 Abr;17(4):513-8
  23. ^ NCBI - transcriptasa inversa de la telomerasa
  24. ^ Grill S, Nandakumar J (2021). "Mecanismos moleculares de los trastornos de la biología de los telómeros". Revista de química biológica . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . PMC 7948428 . PMID  33482595. 
  25. ^ Gavory G, Farrow M, Balasubramanian S (octubre de 2002). "Requisito de longitud mínima del dominio de alineación del ARN de la telomerasa humana para mantener la actividad catalítica in vitro". Nucleic Acids Res . 30 (20): 4470–80. doi :10.1093/nar/gkf575. PMC 137139 . PMID  12384594. 
  26. ^ Hayflick L, Moorhead PS (1961). "El cultivo en serie de cepas de células diploides humanas". Exp Cell Res . 25 (3): 585–621. doi :10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID  13905658.
  27. ^ Siegel, L (2013). ¿Son los telómeros la clave del envejecimiento y el cáncer? Archivado el 1 de diciembre de 2013 en Wayback Machine . Universidad de Utah. Consultado el 30 de septiembre de 2013.
  28. ^ Hanahan D, Weinberg RA (marzo de 2011). "Características distintivas del cáncer: la próxima generación". Cell . 144 (5): 646–74. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230.
  29. ^ Fice HE, Robaire B (julio de 2019). "Dinámica de los telómeros a lo largo de la espermatogénesis". Genes . 10 (7): 525. doi : 10.3390/genes10070525 . PMC 6678359 . PMID  31336906. 
  30. ^ Härle-Bachor C, Boukamp P (junio de 1996). "Actividad de la telomerasa en la capa basal regenerativa de la epidermis en piel humana y en queratinocitos de piel inmortales y derivados de carcinomas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (13): 6476–6481. Bibcode :1996PNAS...93.6476H. doi : 10.1073/pnas.93.13.6476 . PMC 39048 . PMID  8692840. 
  31. ^ Barsov EV (marzo de 2011). "Telomerasa y células T primarias: biología e inmortalización para inmunoterapia adoptiva". Inmunoterapia . 3 (3): 407–421. doi :10.2217/imt.10.107. PMC 3120014 . PMID  21395382. 
  32. ^ Bougel S, Renaud S, Braunschweig R, Loukinov D, Morse HC, Bosman FT, et al. (enero de 2010). "PAX5 activa la transcripción del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana en células B". The Journal of Pathology . 220 (1): 87–96. doi :10.1002/path.2620. PMC 3422366 . PMID  19806612. 
  33. ^ Cong YS, Wright WE, Shay JW (septiembre de 2002). "Telomerasa humana y su regulación". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 66 (3): 407–25, tabla de contenidos. doi :10.1128/MMBR.66.3.407-425.2002. PMC 120798 . PMID  12208997. 
  34. ^ Gomes NM, Ryder OA, Houck ML, Charter SJ, Walker W, Forsyth NR, Austad SN, Venditti C, Pagel M, Shay JW, Wright WE (octubre de 2011). "Biología comparada de los telómeros de los mamíferos: hipótesis sobre los estados ancestrales y los papeles de los telómeros en la determinación de la longevidad". Aging Cell . 10 (5): 761–8. doi :10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x. PMC 3387546 . PMID  21518243. 
  35. ^ Cherif H, Tarry JL, Ozanne SE, Hales CN (marzo de 2003). "Envejecimiento y telómeros: un estudio sobre el acortamiento de los telómeros específico de órganos y género". Nucleic Acids Research . 31 (5): 1576–83. doi :10.1093/nar/gkg208. PMC 149817 . PMID  12595567. 
  36. ^ Renault V, Thornell LE, Eriksson PO, Butler-Browne G, Mouly V, Thorne LE (diciembre de 2002). "Potencial regenerativo del músculo esquelético humano durante el envejecimiento". Aging Cell . 1 (2): 132–9. doi : 10.1046/j.1474-9728.2002.00017.x . PMID  12882343.
  37. ^ Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy JM, Herbig U (enero de 2007). "Acumulación de células senescentes en tejido mitótico de primates envejecidos". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 128 (1): 36–44. doi :10.1016/j.mad.2006.11.008. PMC 3654105 . PMID  17116315. 
  38. ^ Verma S, Tachtatzis P, Penrhyn-Lowe S, Scarpini C, Jurk D, Von Zglinicki T, Coleman N, Alexander GJ (octubre de 2012). "Longitud sostenida de los telómeros en hepatocitos y colangiocitos con el aumento de la edad en el hígado normal". Hepatología . 56 (4): 1510–20. doi : 10.1002/hep.25787 . PMID  22504828. S2CID  25965027.
  39. ^ Harris SE, Martin-Ruiz C, von Zglinicki T, Starr JM, Deary IJ (julio de 2012). "Longitud de los telómeros y biomarcadores del envejecimiento en personas de 70 años: cohorte de nacimientos de Lothian de 1936". Neurobiología del envejecimiento . 33 (7): 1486.e3–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID  21194798. S2CID  10309423.
  40. ^ de Magalhães JP, Toussaint O (2004). "Telómeros y telomerasa: ¿una fuente moderna de la juventud?". Rejuvenation Res . 7 (2): 126–33. CiteSeerX 10.1.1.318.8027 . doi :10.1089/1549168041553044. PMID  15312299. 
  41. ^ Tomás-Loba A, Flores I, Fernández-Marcos PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borrás C, Matheu A, Klatt P, Flores JM, Viña J, Serrano M, Blasco MA (noviembre de 2008). "La telomerasa transcriptasa inversa retrasa el envejecimiento en ratones resistentes al cáncer". Celúla . 135 (4): 609–22. doi : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . PMID  19013273. S2CID  14753825.
  42. ^ Atzmon G, Cho M, Cawthon RM, Budagov T, Katz M, Yang X, Siegel G, Bergman A, Huffman DM, Schechter CB, Wright WE, Shay JW, Barzilai N, Govindaraju DR, Suh Y (enero de 2010). "La variación genética en la telomerasa humana está asociada con la longitud de los telómeros en los centenarios ashkenazis". Proc. Natl. Sci. USA . 107 (Supl. 1): 1710–7. doi : 10.1073/pnas.0906191106 . PMC 2868292. PMID  19915151 . 
    • Resumen para legos en: "Se encontró una clave para vivir hasta los 100 años". LiveScience . 12 de noviembre de 2009.
  43. ^ Blasco MA (agosto de 2005). "Telómeros y enfermedades humanas: envejecimiento, cáncer y más allá". Nature Reviews. Genetics . 6 (8): 611–22. doi :10.1038/nrg1656. PMID  16136653. S2CID  14828121.
  44. ^ ab Akincilar SC, Unal B, Tergaonkar V (abril de 2016). "Reactivación de la telomerasa en el cáncer". Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (8): 1659–1670. doi :10.1007/s00018-016-2146-9. PMC 4805692 . PMID  26846696. 
  45. ^ Skloot R (2010). La vida inmortal de Henrietta Lacks. Nueva York: Broadway Paperbacks. pp. 216, 217. ISBN 978-1-4000-5218-9.
  46. ^ Dr. Todd Hennessey, 2016 Universidad de Buffalo
  47. ^ Grech G, Baldacchino S, Saliba C, Grixti MP, Gauci R, Petroni V, et al. (septiembre de 2016). "Desregulación de la proteína fosfatasa 2A, PP2A en el cáncer: complejidad y opciones terapéuticas". Tumour Biology . 37 (9): 11691–11700. doi :10.1007/s13277-016-5145-4. PMID  27444275. S2CID  24784814.
  48. ^ Shay JW, Bacchetti S (abril de 1997). "Un estudio de la actividad de la telomerasa en el cáncer humano". Revista Europea del Cáncer . 33 (5): 787–91. doi :10.1016/S0959-8049(97)00062-2. PMID  9282118.
  49. ^ Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR (septiembre de 1995). "Elongación de los telómeros en células humanas inmortales sin actividad detectable de la telomerasa". The EMBO Journal . 14 (17): 4240–8. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00098.x. PMC 394507 . PMID  7556065. 
  50. ^ Henson JD, Neumann AA, Yeager TR, Reddel RR (enero de 2002). "Alargamiento alternativo de los telómeros en células de mamíferos". Oncogene . 21 (4): 598–610. doi : 10.1038/sj.onc.1205058 . PMID  11850785.
  51. ^ Blackburn EH (febrero de 2005). "Telómeros y telomerasa: sus mecanismos de acción y los efectos de la alteración de sus funciones". FEBS Letters . 579 (4): 859–862. doi : 10.1016/j.febslet.2004.11.036 . PMID  15680963.
  52. ^ abc Tian X, Chen B, Liu X (marzo de 2010). "Telómero y telomerasa como objetivos para la terapia del cáncer". Applied Biochemistry and Biotechnology . 160 (5): 1460–72. doi :10.1007/s12010-009-8633-9. PMID  19412578. S2CID  20560225.
  53. ^ Griffiths AJ, Wesslet SR, Carroll SB, Doebley J (2008). Introducción al análisis genético. WH Freeman. ISBN 978-0-7167-6887-6.
  54. ^ Williams SC (enero de 2013). "No se vislumbra un final para los fármacos contra el cáncer dirigidos a la telomerasa". Nature Medicine . 19 (1): 6. doi : 10.1038/nm0113-6 . PMID  23295993. S2CID  12232531.
  55. ^ Blasco MA (2001). "Telómeros en la terapia del cáncer". Revista de biomedicina y biotecnología . 1 (1): 3–4. doi : 10.1155/S1110724301000109 . PMC 79678 . PMID  12488618. 
  56. ^ ab Shay JW, Zou Y, Hiyama E, Wright WE (abril de 2001). "Telomerasa y cáncer". Genética molecular humana . 10 (7): 677–85. doi : 10.1093/hmg/10.7.677 . PMID  11257099.
  57. ^ Gül I, Dündar O, Bodur S, Tunca Y, Tütüncü L (septiembre de 2013). "El estado de la actividad de la enzima telomerasa en patologías ginecológicas benignas y malignas". Revista Médica Balcánica . 30 (3): 287–92. doi :10.5152/balkanmedj.2013.7328. PMC 4115914 . PMID  25207121. 
  58. ^ ab Saretzki G (mayo de 2003). "Inhibición de la telomerasa como terapia contra el cáncer". Cancer Letters . 194 (2): 209–19. doi :10.1016/s0304-3835(02)00708-5. PMID  12757979.
  59. ^ Stoyanov V (2009). "El factor de deleción del bucle T muestra un envejecimiento acelerado de la diversidad y evolución de los telómeros del Homo". Rejuvenation Research . 12 (1): 52.
  60. ^ Fernandez ML, Thomas MS, Lemos BS, DiMarco DM, Missimer A, Melough M, et al. (2018). "TA-65, un activador de la telomerasa mejora los marcadores cardiovasculares en pacientes con síndrome metabólico". Current Pharmaceutical Design . 24 (17): 1905–1911. doi :10.2174/1381612824666180316114832. PMID  29546832. S2CID  3892746.
  61. ^ Harley CB, Liu W, Blasco M, Vera E, Andrews WH, Briggs LA, Raffaele JM (febrero de 2011). "Un producto natural activador de la telomerasa como parte de un programa de mantenimiento de la salud". Rejuvenation Research . 14 (1): 45–56. doi :10.1089/rej.2010.1085. PMC 3045570 . PMID  20822369. 
  62. ^ Salvador L, Singaravelu G, Harley CB, Flom P, Suram A, Raffaele JM (diciembre de 2016). "Un activador de la telomerasa de producto natural alarga los telómeros en humanos: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Rejuvenation Research . 19 (6): 478–484. doi :10.1089/rej.2015.1793. PMC 5178008 . PMID  26950204. 
  63. ^ Harley CB, Liu W, Flom PL, Raffaele JM (octubre de 2013). "Un activador de la telomerasa de producto natural como parte de un programa de mantenimiento de la salud: respuesta metabólica y cardiovascular". Rejuvenation Research . 16 (5): 386–395. doi :10.1089/rej.2013.1430. PMID  23808324.
  64. ^ Hoffmann J, Richardson G, Haendeler J, Altschmied J, Andrés V, Spyridopoulos I (marzo de 2021). "Telomerasa como diana terapéutica en enfermedades cardiovasculares". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 41 (3): 1047–1061. doi : 10.1161/ATVBAHA.120.315695 . PMID  33504179. S2CID  231753311.
  65. ^ Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Calina D (2019). "Descubrimiento de potentes activadores de la telomerasa: nuevas perspectivas terapéuticas y antienvejecimiento". Molecular Medicine Reports . 20 (4): 3701–3708. doi :10.3892/mmr.2019.10614. PMC 6755196 . PMID  31485647. 
  66. ^ Patel KP, Vonderheide RH (junio de 2004). "Telomerasa como antígeno asociado a tumores para inmunoterapia contra el cáncer". Cytotechnology . 45 (1–2): 91–9. doi :10.1007/s10616-004-5132-2. PMC 3449959 . PMID  19003246. 
  67. ^ Johnson SR (2 de septiembre de 2015). "La terapia experimental para trastornos sanguíneos muestra resultados prometedores en nuevos estudios". Modern Healthcare .
  68. ^ Chen M, Xing LN (2012). "La inhibición de hTERC mediada por siRNA mejora la radiosensibilidad del cáncer de cuello uterino". Revista asiática del Pacífico para la prevención del cáncer . 13 (12): 5975–9. doi : 10.7314/apjcp.2012.13.12.5975 . PMID  23464388.
  69. ^ Epel ES, Lin J, Dhabhar FS, Wolkowitz OM, Puterman E, Karan L, Blackburn EH (mayo de 2010). "Dinámica de la actividad de la telomerasa en respuesta al estrés psicológico agudo". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 24 (4): 531–9. doi :10.1016/j.bbi.2009.11.018. PMC 2856774 . PMID  20018236. 
  70. ^ Jacobs TL, Epel ES, Lin J, Blackburn EH, Wolkowitz OM, Bridwell DA, Zanesco AP, Aichele SR, Sahdra BK, MacLean KA, King BG, Shaver PR, Rosenberg EL, Ferrer E, Wallace BA, Saron CD (junio de 2011). "Entrenamiento intensivo en meditación, actividad de la telomerasa de las células inmunitarias y mediadores psicológicos". Psiconeuroendocrinología . 36 (5): 664–81. doi :10.1016/j.psyneuen.2010.09.010. PMID  21035949. S2CID  4890811.
  71. ^ Kuhlow D , Florian S, von Figura G, Weimer S, Schulz N, Petzke KJ, Zarse K, Pfeiffer AF, Rudolph KL, Ristow M (octubre de 2010). "La deficiencia de telomerasa afecta el metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina". Envejecimiento . 2 (10): 650–8. doi :10.18632/aging.100200. PMC 2993795. PMID  20876939 . 
  72. ^ Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS (abril de 2005). "Mutaciones en TERT, el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa, en la anemia aplásica". The New England Journal of Medicine . 352 (14): 1413–24. doi : 10.1056/NEJMoa042980 . PMID  15814878.
  73. ^ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (abril de 2003). "Eliminación del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa y haploinsuficiencia del mantenimiento de los telómeros en el síndrome de Cri du chat". American Journal of Human Genetics . 72 (4): 940–8. doi :10.1086/374565. PMC 1180356 . PMID  12629597. 
  74. ^ Yamaguchi H (junio de 2007). "Mutaciones de genes del complejo de la telomerasa vinculadas a fallas de la médula ósea". Journal of Nippon Medical School . 74 (3): 202–9. doi : 10.1272/jnms.74.202 . PMID  17625368.
  75. ^ Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ, Poustka A, Dokal I (mayo de 1998). "La disqueratosis congénita ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en un gen altamente conservado con funciones nucleolares putativas". Nature Genetics . 19 (1): 32–8. doi :10.1038/ng0598-32. PMID  9590285. S2CID  205342127.
  76. ^ Vulliamy TJ, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I (2005). "Mutaciones en el componente de transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) en pacientes con insuficiencia de médula ósea". Células sanguíneas, moléculas y enfermedades . 34 (3): 257–63. doi :10.1016/j.bcmd.2004.12.008. PMID  15885610.
  77. ^ Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ, Dokal I (septiembre de 2001). "El componente ARN de la telomerasa está mutado en la disqueratosis congénita autosómica dominante". Nature . 413 (6854): 432–5. Bibcode :2001Natur.413..432V. doi :10.1038/35096585. PMID  11574891. S2CID  4348062.
  78. ^ Marrone A, Walne A, Dokal I (junio de 2005). "Disqueratosis congénita: telomerasa, telómeros y anticipación". Current Opinion in Genetics & Development . 15 (3): 249–57. doi :10.1016/j.gde.2005.04.004. PMID  15917199.

Lectura adicional

Enlaces externos