La bioquímica del arsénico se refiere a los procesos bioquímicos que pueden utilizar arsénico o sus compuestos, como el arsenato . El arsénico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre y, aunque muchos compuestos de arsénico suelen considerarse altamente tóxicos para la mayoría de las formas de vida, se produce biológicamente una amplia variedad de compuestos organoarsénicos y numerosos organismos metabolizan diversos compuestos orgánicos e inorgánicos de arsénico . Este patrón es general para otros elementos relacionados, incluido el selenio , que puede exhibir efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. La bioquímica del arsénico se ha vuelto de actualidad ya que muchos compuestos tóxicos de arsénico se encuentran en algunos acuíferos , [1] que potencialmente afectan a muchos millones de personas a través de procesos bioquímicos. [2]
Se ha revisado la evidencia de que el arsénico puede ser un nutriente beneficioso en niveles traza por debajo del fondo al que están expuestos normalmente los organismos vivos. [3] Algunos compuestos organoarsénicos que se encuentran en la naturaleza son la arsenobetaína y la arsenocolina, [4] ambos se encuentran en muchos organismos marinos. [2] También se conocen algunos nucleósidos que contienen As (derivados del azúcar). [5] Varios de estos compuestos organoarsénicos surgen a través de procesos de metilación . Por ejemplo, el moho Scopulariopsis brevicaulis produce cantidades significativas de trimetilarsina si está presente arsénico inorgánico. [6] El compuesto orgánico arsenobetaína se encuentra en algunos alimentos marinos como pescado y algas, y también en hongos en concentraciones mayores. En ambientes limpios, la especie de hongo comestible Cyanoboletus pulverulentus hiperacumula arsénico en concentraciones que alcanzan incluso 1.300 mg/kg en peso seco; el ácido cacodílico es el principal compuesto de As. [7] Se encontró una composición muy inusual de compuestos organoarsénicos en las trufas de ciervo ( Elaphomyces spp.). [8] La ingesta promedio de una persona es de aproximadamente 10–50 μg/día. Valores de aproximadamente 1000 μg no son inusuales después del consumo de pescado o hongos; sin embargo, hay poco peligro en comer pescado ya que este compuesto de arsénico es casi no tóxico. [9]
Una fuente tópica de arsénico son los pigmentos verdes que alguna vez fueron populares en los papeles pintados, por ejemplo el verde París . Se han atribuido diversas enfermedades a este compuesto, aunque se ha exagerado su toxicidad. [10]
La trimetilarsina , antes conocida como gas de Gosio, es un compuesto organoarsénico intensamente maloliente que se produce comúnmente por la acción microbiana sobre sustratos de arsénico inorgánico. [11]
Los compuestos de arsénico (V) se reducen fácilmente a arsénico (III) y podrían haber servido como aceptor de electrones en la Tierra primigenia. [12] Los lagos que contienen una cantidad sustancial de arsénico inorgánico disuelto albergan biota tolerante al arsénico .
Aunque el fosfato y el arseniato son estructuralmente similares, no hay evidencia de que el arsénico reemplace al fósforo en el ADN o el ARN . [13] Un experimento de 2010 que involucró a la bacteria GFAJ-1 que hizo esta afirmación fue refutado en 2012. [14] [15]
Las fuentes antropogénicas (creadas por el hombre) de arsénico, al igual que las fuentes naturales, son principalmente óxidos de arsénico y los aniones asociados. Las fuentes de arsénico creadas por el hombre incluyen desechos del procesamiento de minerales, granjas de cerdos y aves de corral. [16] Por ejemplo, muchos minerales, especialmente minerales de sulfuro , están contaminados con arsénico, que se libera en la tostación (quema en el aire). En dicho procesamiento, el arseniuro se convierte en trióxido de arsénico , que es volátil a altas temperaturas y se libera a la atmósfera. Las granjas de aves de corral y cerdos hacen un uso intensivo del compuesto organoarsénico roxarsona como antibiótico en los piensos. [17] [18] Algunas maderas se tratan con arseniatos de cobre como conservante. Los mecanismos por los cuales estas fuentes afectan a los organismos vivos "de abajo" siguen siendo inciertos, pero probablemente sean diversos. Una vía citada comúnmente implica la metilación . [19]
El ácido monometilado, ácido metanearsónico (CH3AsO ( OH) 2 ), es un precursor de los fungicidas (nombre comercial Neoasozin) en el cultivo de arroz y algodón. Los derivados del ácido fenilarsónico (C6H5AsO ( OH ) 2 ) se utilizan como aditivos alimentarios para el ganado, incluidos el ácido 4-hidroxi-3-nitrobencenoarsónico (3-NHPAA o Roxarsone), el ácido ureidofenilarsónico y el ácido p -arsanílico . Estas aplicaciones son controvertidas ya que introducen formas solubles de arsénico en el medio ambiente.
A pesar de, o posiblemente debido a, su toxicidad conocida desde hace mucho tiempo, las pociones y medicamentos que contienen arsénico tienen una historia en la medicina y la curanderismo que continúa hasta el siglo XXI. [20] [21] A partir de principios del siglo XIX y hasta el siglo XX, se vendió la solución de Fowler , una mezcla tóxica de arsenito de sodio . El compuesto organoarsénico Salvarsan fue el primer agente quimioterapéutico sintético , descubierto por Paul Ehrlich . [21] Sin embargo, el tratamiento provocó muchos problemas que causaron complicaciones de salud duraderas. [22] Alrededor de 1943 fue finalmente reemplazado por la penicilina . El fármaco relacionado Melarsoprol todavía se usa contra la tripanosomiasis africana en estado avanzado (enfermedad del sueño), a pesar de su alta toxicidad y efectos secundarios posiblemente fatales.
El trióxido de arsénico ( As2O3 ) inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis (muerte celular programada) en ciertos tipos de células cancerosas, [23] que normalmente son inmortales y pueden multiplicarse sin límite. En combinación con el ácido retinoico all-trans , está aprobado por la FDA como tratamiento de primera línea para la leucemia promielocítica .
El arsénico inorgánico y sus compuestos, al entrar en la cadena alimentaria , se metabolizan progresivamente (desintoxican) a través de un proceso de metilación . [19] La metilación ocurre a través de reacciones alternas de metilación reductora y oxidativa, es decir, reducción de arsénico pentavalente a trivalente seguida de la adición de un grupo metilo (CH 3 ). [24]
En los mamíferos, la metilación ocurre en el hígado por las metiltransferasas , siendo los productos (CH 3 ) 2 AsOH (ácido dimetilarsinoso) y (CH 3 ) 2 As(O)OH ( ácido dimetilarsínico ), que tienen los estados de oxidación As(III) y As(V), respectivamente. [2] Aunque el mecanismo de metilación del arsénico en humanos no ha sido dilucidado, la fuente de metilo es la metionina , lo que sugiere un papel de la S-adenosil metionina . [25] La exposición a dosis tóxicas comienza cuando se excede o inhibe la capacidad de metilación del hígado.
Existen dos formas principales de arsénico que pueden ingresar al cuerpo, el arsénico (III) y el arsénico (V). [26] El arsénico (III) ingresa a las células a través de las acuaporinas 7 y 9, que es un tipo de acuagliceroporina. [26] Los compuestos de arsénico (V) utilizan transportadores de fosfato para ingresar a las células. [26] El arsénico (V) puede convertirse en arsénico (III) por la enzima purina nucleósido fosforilasa . [26] Esto se clasifica como un paso de bioactivación, ya que aunque el arsénico (III) es más tóxico, se metila más fácilmente. [27]
Existen dos rutas por las cuales se metilan los compuestos inorgánicos de arsénico. [28] La primera ruta utiliza la metiltransferasa de arsénico Cyt19 para metilar el arsénico (III) a un compuesto de arsénico (V) monometilado. [26] Este compuesto luego se convierte en un compuesto de arsénico (III) monometilado utilizando glutatión S-transferasa Omega-1 ( GSTO1 ). [26] El compuesto de arsénico (V) monometilado puede luego ser metilado nuevamente por la metiltransferasa de arsénico Cyt19, que forma un compuesto de dimetil arsénico (V), que puede ser convertido en un compuesto de dimetil arsénico (III) por la glutatión S-transferasa Omega-1 (GTSO1). [26] La otra ruta utiliza glutatión (GSH) para conjugarse con arsénico (III) para formar un complejo de arsénico (GS) 3 . [26] Este complejo puede formar un complejo GS de arsénico (III) monometilado, utilizando la metiltransferasa de arsénico Cyt19, y este complejo GS monometilado está en equilibrio con el arsénico (III) monometilado. [26] La metiltransferasa de arsénico Cyt19 puede metilar el complejo una vez más, y esto forma un complejo GS de arsénico dimetilado, que está en equilibrio con un complejo de dimetilarsénico (III). [26] Tanto los compuestos de arsénico monometilados como los dimetilados pueden excretarse fácilmente en la orina. [27] Sin embargo, se demostró que el compuesto monometilado es más reactivo y más tóxico que los compuestos de arsénico inorgánico para los hepatocitos humanos (hígado), los queratinocitos en la piel y las células epiteliales bronquiales (pulmones). [29]
Estudios en animales de experimentación y humanos muestran que tanto el arsénico inorgánico como los metabolitos metilados atraviesan la placenta hasta el feto , sin embargo, existe evidencia de que la metilación aumenta durante el embarazo y que podría ser altamente protectora para el organismo en desarrollo. [30]
La metilación enzimática del arsénico es un proceso de desintoxicación; puede metilarse a metilarsenito, dimetilarsenito o trimetilarsenito, todos ellos trivalentes. La metilación es catalizada por la metiltransferasa del arsénico (AS3MT) en los mamíferos, que transfiere un grupo metilo del cofactor S-adenometionina (SAM) al arsénico (III). En las bacterias se encuentra un ortólogo de la AS3MT, denominado CmArsM. Esta enzima se probó en tres estados (ligando libre, arsénico (III) unido y SAM unido). Los sitios de unión del arsénico (III) suelen utilizar grupos tiol de residuos de cisteína. La catálisis implica tiolatos de Cys72, Cys174 y Cys224. En una reacción SN2, la carga positiva del átomo de azufre SAM extrae el electrón de enlace del carbono del grupo metilo, que interactúa con el par solitario de arsénico para formar un enlace As−C, dejando SAH. [31]
En los seres humanos, la principal vía de excreción de la mayoría de los compuestos de arsénico es la orina . La vida media biológica del arsénico inorgánico es de unos 4 días, pero es ligeramente más corta tras la exposición al arsenato que al arsenito. Los principales metabolitos excretados en la orina de los seres humanos expuestos al arsénico inorgánico son los ácidos arsénicos mono- y dimetilados , junto con algo de arsénico inorgánico no metabolizado. [25]
La biotransformación del arsénico para su excreción se realiza principalmente a través de la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 ( Nrf2 ). [32] En condiciones normales, el Nrf2 está unido a la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch ( Keap1 ) en su forma inactiva. [33] Con la absorción de arsénico dentro de las células y las reacciones posteriores que dan como resultado la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), el Nrf2 se desvincula y se activa. Keap1 tiene fracciones de tiol reactivas que se unen a ROS o especies de arsénico electrofílicas como el arsénico monometilado (III) e inducen la liberación de Nrf2 que luego viaja a través del citoplasma hasta el núcleo . [34] El Nrf2 luego activa el elemento sensible a antioxidantes (ARE) así como el elemento sensible a electrofilia (EpRE), los cuales contribuyen al aumento de proteínas antioxidantes. [35] De particular interés en estas proteínas antioxidantes es la hemooxigenasa 1 ([HO-1]), la NAD(P)H-quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) y la γ-glutamilcisteína sintasa (γGCS) que trabajan en conjunto para reducir las especies oxidativas como el peróxido de hidrógeno para disminuir el estrés oxidativo sobre la célula. El aumento de γGCS provoca un aumento de la producción de arsenito triglutatión (As(SG) 3 ), un aducto importante que es absorbido por la proteína asociada a múltiples fármacos 1 o 2 ( MRP1 o MRP2 ) que elimina el arsénico de la célula y lo lleva a la bilis para su excreción. [34] Este aducto también puede descomponerse nuevamente en arsénico inorgánico.
De particular importancia en la excreción de arsénico son los múltiples pasos de metilación que tienen lugar y que pueden aumentar la toxicidad del arsénico [36] debido a que MMeAsIII es un potente inhibidor de la glutatión peroxidasa, [37] la glutatión reductasa, la piruvato deshidrogenasa, [38] y la tiorredoxina reductasa. [39]
El arsénico es causa de mortalidad en todo el mundo; los problemas asociados incluyen enfermedades cardíacas, respiratorias, gastrointestinales, hepáticas, nerviosas y renales. [2] [25]
El arsénico interfiere en la longevidad celular por inhibición alostérica de una enzima metabólica esencial, la piruvato deshidrogenasa (PDH), que cataliza la oxidación del piruvato a acetil-CoA por NAD + . Con la enzima inhibida, el sistema energético de la célula se altera dando lugar a un episodio de apoptosis celular . Bioquímicamente, el arsénico impide el uso de la tiamina dando lugar a un cuadro clínico parecido a la deficiencia de tiamina . La intoxicación con arsénico puede elevar los niveles de lactato y provocar acidosis láctica .
La genotoxicidad implica la inhibición de la reparación del ADN y la metilación del ADN. El efecto cancerígeno del arsénico surge del estrés oxidativo inducido por el arsénico. La alta toxicidad del arsénico condujo naturalmente al desarrollo de una variedad de compuestos de arsénico como armas químicas , por ejemplo, el cloruro de dimetilarsénico. Algunos se emplearon como agentes de guerra química , especialmente en la Primera Guerra Mundial . Esta amenaza condujo a muchos estudios sobre antídotos y a un conocimiento ampliado de la interacción de los compuestos de arsénico con los organismos vivos. Un resultado fue el desarrollo de antídotos como el anti-Lewisita británico . Muchos de estos antídotos explotan la afinidad de As(III) por los ligandos tiolatos , que convierten los organoarsenicales altamente tóxicos en derivados menos tóxicos. En general, se supone que los arseniatos se unen a los residuos de cisteína en las proteínas.
Por el contrario, el óxido de arsénico es un fármaco quimioterapéutico aprobado y eficaz para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (LPA). [3]
Debido a su estructura y propiedades similares, los metabolitos de arsénico pentavalente son capaces de reemplazar al grupo fosfato de muchas vías metabólicas. [40] El reemplazo de fosfato por arsenato se inicia cuando el arsenato reacciona con glucosa y gluconato in vitro. [40] Esta reacción genera glucosa-6-arsenato y 6-arsenogluconato, que actúan como análogos de la glucosa-6-fosfato y el 6-fosfogluconato. [40] A nivel de sustrato, durante la glucólisis , la glucosa-6-arsenato se une como sustrato a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y también inhibe la hexoquinasa a través de retroalimentación negativa. [40] A diferencia de la importancia del fosfato en la glucólisis, la presencia de arsenato restringe la generación de ATP al formar un producto anhídrido inestable, a través de la reacción con D-gliceraldehído-3-fosfato. [40] El anhídrido 1-arsenato-3-fosfo-D-glicerato generado se hidroliza fácilmente debido a la mayor longitud de enlace de As-O en comparación con PO. [40] A nivel mitocondrial, el arsenato desacopla la síntesis de ATP al unirse a ADP en presencia de succinato , formando así un compuesto inestable que finalmente resulta en una disminución de la ganancia neta de ATP. [40] Los metabolitos de arsenito (III), por otro lado, tienen un efecto limitado en la producción de ATP en los glóbulos rojos. [40]
Las enzimas y receptores que contienen grupos funcionales tiol o sulfhidrilo son el objetivo activo de los metabolitos del arsenito (III). [40] Estos compuestos que contienen azufre son normalmente glutatión y el aminoácido cisteína. [40] Los derivados del arsenito generalmente tienen una mayor afinidad de unión en comparación con los metabolitos del arsenato. [40] Estas uniones restringen la actividad de ciertas vías metabólicas. [40] Por ejemplo, la piruvato deshidrogenasa (PDH) se inhibe cuando el ácido monometilarsónico (MMA III ) se dirige al grupo tiol del cofactor del ácido lipoico. [40] La PDH es un precursor de la acetil-CoA , por lo que la inhibición de la PDH eventualmente limita la producción de ATP en la cadena de transporte de electrones , así como la producción de intermediarios de la gluconeogénesis . [40]
El arsénico puede causar estrés oxidativo a través de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). [28] Las especies reactivas de oxígeno son producidas por la enzima NADPH oxidasa , que transfiere electrones de NADPH a oxígeno, sintetizando un superóxido , que es un radical libre reactivo. Este superóxido puede reaccionar para formar peróxido de hidrógeno y una especie reactiva de oxígeno. La enzima NADPH oxidasa es capaz de generar más especies reactivas de oxígeno en presencia de arsénico, debido a que la subunidad p22phax, que es responsable de la transferencia de electrones, está regulada positivamente por el arsénico. [28] Las especies reactivas de oxígeno son capaces de estresar el retículo endoplásmico , lo que aumenta la cantidad de señales de respuesta de proteínas desplegadas. [28] Esto conduce a la inflamación, la proliferación celular y, finalmente, a la muerte celular. [28] Otro mecanismo en el que las especies reactivas de oxígeno causan la muerte celular sería a través del reordenamiento del citoesqueleto , que afecta a las proteínas contráctiles. [28]
Las especies reactivas de nitrógeno surgen una vez que las especies reactivas de oxígeno destruyen las mitocondrias . [28] Esto conduce a la formación de especies reactivas de nitrógeno, que son responsables de dañar el ADN en el envenenamiento por arsénico. [28] Se sabe que el daño mitocondrial causa la liberación de especies reactivas de nitrógeno, debido a la reacción entre superóxidos y óxido nítrico (NO). [28] El óxido nítrico (NO) es parte de la regulación celular, incluido el metabolismo celular , el crecimiento, la división y la muerte. [28] El óxido nítrico (NO) reacciona con especies reactivas de oxígeno para formar peroxinitrito . [28] En casos de exposición crónica al arsénico, los niveles de óxido nítrico se agotan, debido a las reacciones de superóxido. [28] La enzima NO sintasa (NOS) usa L-arginina para formar óxido nítrico, pero esta enzima es inhibida por compuestos de arsénico (III) monometilados. [28]
Se informa que el arsénico causa modificaciones del ADN como aneuploidía , formación de micronúcleos , anomalías cromosómicas , mutaciones por deleción , intercambio de cromátidas hermanas y reticulación del ADN con proteínas. [41] Se ha demostrado que el arsénico no interactúa directamente con el ADN y se considera un mutágeno pobre , pero en cambio, ayuda a la mutagenicidad de otros carcinógenos . [42] Por ejemplo, se ha observado un aumento sinérgico en la actividad mutagénica del arsénico con luz UV en células humanas y de otros mamíferos después de exponer las células tratadas con UV al arsénico. [43] [44] Una serie de observaciones experimentales sugieren que la genotoxicidad del arsénico está relacionada principalmente con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante su biotransformación. [45] [46] [47] La producción de ROS puede generar aductos de ADN , roturas de cadenas de ADN, reticulaciones y aberraciones cromosómicas. [48] [49] [50] [51] El daño oxidativo es causado por la modificación de las nucleobases del ADN , en particular la 8-oxoguanina (8-OHdG) que conduce a mutaciones de G:C a T:A. [52] El arsénico inorgánico también puede causar la ruptura de la cadena de ADN incluso en bajas concentraciones. [53]
La inhibición de los procesos de reparación del ADN se considera uno de los principales mecanismos de genotoxicidad del arsénico inorgánico. La reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación por escisión de bases (BER) son los procesos implicados en la reparación del daño de las bases del ADN inducido por ROS después de la exposición al arsénico. En particular, el mecanismo NER es la principal vía para reparar distorsiones voluminosas en la doble hélice del ADN, mientras que el mecanismo BER está implicado principalmente en la reparación de roturas de cadena simple inducidas por ROS, [54] [55] [56] [57] pero el arsénico inorgánico también podría reprimir el mecanismo BER. [58] [59] [60]
El arsénico es altamente perjudicial para el sistema inmunológico innato y adaptativo del cuerpo. [61] Cuando la cantidad de proteínas desplegadas y mal plegadas en el estrés del retículo endoplásmico es excesiva, la respuesta de proteína desplegada (UPR) se activa para aumentar la actividad de varios receptores que son responsables de la restauración de la homeostasis. [61] La enzima que requiere inositol-1 (IRE1) y la proteína quinasa ARN-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) son dos receptores que restringen la tasa de traducción. [61] Por otro lado, las proteínas desplegadas se corrigen mediante la producción de chaperonas , que son inducidas por el factor de transcripción activador 6 (ATF6). [61] Si el número de proteínas erróneas se eleva, se activa otro mecanismo que desencadena la apoptosis . [61] Se ha demostrado evidentemente que el arsénico aumenta la actividad de estos sensores de proteínas. [61]
La exposición al arsénico en niños pequeños distorsiona la proporción de células T auxiliares ( CD4 ) a células T citotóxicas ( CD8 ), que son responsables de la inmunodepresión. [62] Además, el arsénico también aumenta la cantidad de moléculas inflamatorias secretadas a través de los macrófagos . [62] La cantidad excesiva de granulocitos y monocitos conduce a un estado crónico de inflamación, que puede resultar en el desarrollo de cáncer . [62]
Hay tres moléculas que actúan como agentes quelantes que se unen al arsénico: la antilewisita británica (BAL, dimercaprol), el succímero ( DMSA ) y el unitiol ( DMPS ). [63]
Cuando estos agentes quelan el arsénico inorgánico, este se convierte en una forma orgánica de arsénico porque está unido al agente quelante orgánico. Los átomos de azufre de los grupos tiol son el sitio de interacción con el arsénico. Esto se debe a que los grupos tiol son nucleófilos mientras que los átomos de arsénico son electrófilos . Una vez unidas al agente quelante, las moléculas pueden excretarse y, por lo tanto, los átomos de arsénico inorgánico libres se eliminan del cuerpo.
Se pueden utilizar otros agentes quelantes, pero pueden causar más efectos secundarios que el anti-Lewisita británico (BAL, Dimercaprol), el succímero ( DMSA ) y el ( DMPS ). El DMPS y el DMSA también tienen un índice terapéutico más alto que el BAL. [63]
Estos fármacos son eficaces en caso de intoxicación aguda por arsénico, es decir, en los casos en que la intoxicación por arsénico produce efectos instantáneos. Por ejemplo, dolores de cabeza, vómitos o sudoración son algunos de los ejemplos más comunes de efectos instantáneos. En cambio, los efectos tóxicos crónicos aparecen más tarde y de forma inesperada, como los daños en los órganos. Por lo general, es demasiado tarde para prevenirlos una vez que aparecen. Por lo tanto, se deben tomar medidas tan pronto como aparezcan los efectos tóxicos agudos. [64]