La clasificación del cáncer de mama divide el cáncer de mama en categorías según diferentes criterios y con distintos propósitos. Las categorías principales son el tipo histopatológico , el grado del tumor, el estadio del tumor y la expresión de proteínas y genes . A medida que se desarrollan los conocimientos sobre la biología de las células cancerosas, estas clasificaciones se actualizan.
El objetivo de la clasificación es seleccionar el mejor tratamiento. La eficacia de un tratamiento específico se demuestra para un cáncer de mama específico (normalmente mediante ensayos controlados aleatorios). Ese tratamiento puede no ser eficaz en otro cáncer de mama. Algunos cánceres de mama son agresivos y potencialmente mortales, y deben tratarse con tratamientos agresivos que tienen efectos adversos importantes. Otros cánceres de mama son menos agresivos y pueden tratarse con tratamientos menos agresivos, como la tumorectomía.
Los algoritmos de tratamiento se basan en la clasificación del cáncer de mama para definir subgrupos específicos que se tratan según la mejor evidencia disponible . Los aspectos de la clasificación deben probarse y validarse cuidadosamente, de modo que se minimicen los efectos de confusión , convirtiéndolos en verdaderos factores pronósticos , que estiman los resultados de la enfermedad, como la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general en ausencia de terapia, o en verdaderos factores predictivos, que estiman la probabilidad de respuesta o falta de respuesta a un tratamiento específico. [1]
La clasificación del cáncer de mama se basa, por lo general, aunque no siempre, principalmente en el aspecto histológico del tejido del tumor. Una variante de este enfoque, definida sobre la base de los hallazgos del examen físico , es que el cáncer de mama inflamatorio (IBC), una forma de carcinoma ductal o cáncer maligno en los conductos, se distingue de otros carcinomas por el aspecto inflamado de la mama afectada, que se correlaciona con una mayor agresividad del cáncer. [2]
Esquemas o aspectos
Descripción general
Los cánceres de mama se pueden clasificar según diferentes esquemas. Cada uno de estos aspectos influye en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La descripción de un cáncer de mama incluiría de manera óptima todos estos aspectos de clasificación, así como otros hallazgos, como los signos encontrados en el examen físico . Una clasificación completa incluye el tipo histopatológico, el grado, el estadio (TNM), el estado del receptor y la presencia o ausencia de genes según lo determinado por una prueba de ADN:
Histopatología. Aunque el cáncer de mama tiene muchas histologías diferentes , la gran mayoría de los cánceres de mama se derivan del epitelio que recubre los conductos o lobulillos, y se clasifican como carcinoma ductal mamario . El carcinoma in situ es la proliferación de células cancerosas dentro del tejido epitelial sin invasión del tejido circundante. Por el contrario, el carcinoma invasivo invade el tejido circundante. [3] La invasión del espacio perineural y/o linfovascular generalmente se considera parte de la descripción histológica de un cáncer de mama y, cuando está presente, puede asociarse con una enfermedad más agresiva.
Grado. La clasificación se centra en la apariencia de las células del cáncer de mama en comparación con la apariencia del tejido mamario normal. Las células normales en un órgano como la mama se diferencian, lo que significa que adoptan formas específicas que reflejan su función como parte de ese órgano. Las células cancerosas pierden esa diferenciación. En el cáncer, las células que normalmente se alinearían de manera ordenada para formar los conductos galactóforos se desorganizan. La división celular se vuelve descontrolada. Los núcleos celulares se vuelven menos uniformes. Los patólogos describen las células como bien diferenciadas (grado bajo), moderadamente diferenciadas (grado intermedio) y poco diferenciadas (grado alto) a medida que las células pierden progresivamente las características observadas en las células mamarias normales. Los cánceres poco diferenciados tienen un peor pronóstico.
Estadio. La clasificación TNM para estadificar el cáncer de mama se basa en el tamaño del cáncer, en el lugar del cuerpo donde se originó originalmente y en los lugares a los que se ha propagado. Estas características del cáncer se describen como el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha propagado o no a los ganglios linfáticos (N) en las axilas, el cuello y el interior del tórax, y si el tumor ha hecho metástasis (M) (es decir, se ha propagado a una parte más distante del cuerpo). Un mayor tamaño, la propagación ganglionar y la metástasis tienen un número de estadio mayor y un peor pronóstico. Los estadios principales son:
Estado del receptor. Las células tienen receptores en su superficie y en su citoplasma y núcleo . Los mensajeros químicos como las hormonas se unen a los receptores y esto provoca cambios en la célula. Las células de cáncer de mama pueden tener o no muchos tipos diferentes de receptores, siendo los tres más importantes en la clasificación actual: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2/neu . Las células con o sin estos receptores se denominan ER positivo (ER+), ER negativo (ER-), PR positivo (PR+), PR negativo (PR-), HER2 positivo (HER2+) y HER2 negativo (HER2-). Las células sin ninguno de estos receptores se denominan basal-like o triple negativo . HER2-low tiene algunas proteínas HER2 en la superficie celular, pero no lo suficiente como para ser clasificado como HER2-positivo. [4] Trastuzumab deruxtecan es la primera terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) dirigida a personas con el subtipo de cáncer de mama HER2-low. [4]
Clasificación basada en el ADN. Para comprender los detalles específicos de un cáncer de mama en particular, es posible que sea necesario examinar el ADN o el ARN de las células cancerosas mediante distintos métodos de laboratorio. Cuando se identifican mutaciones específicas del ADN o perfiles de expresión genética en las células cancerosas, esto puede orientar la selección de tratamientos, ya sea centrándose en estos cambios o prediciendo a partir de estas alteraciones qué terapias no dirigidas son las más eficaces.
Otros enfoques de clasificación.
Los modelos informáticos como Adjuvant pueden combinar los diversos aspectos de la clasificación según algoritmos validados y presentar gráficos visualmente atractivos que ayudan en las decisiones de tratamiento.
El índice pronóstico USC/Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (DCIS) en diferentes categorías de riesgo que pueden tratarse en consecuencia.
La elección del tratamiento a recibir puede verse sustancialmente influenciada por las evaluaciones de comorbilidad .
Los cánceres de mama familiares pueden potencialmente someterse a un tratamiento diferente (como la mastectomía ).
Histopatología
Tipos histopatológicos de cáncer de mama, con incidencias relativas y pronósticos. [5]Conductos y lobulillos, localizaciones del carcinoma ductal y lobulillar, respectivamente.
La clasificación histopatológica se basa en las características observadas en la microscopía óptica de las muestras de biopsia. En líneas generales, se pueden clasificar en:
Carcinoma invasivo. Este grupo constituye el otro 70-85%. [6] El tipo más común en este grupo es el carcinoma ductal invasivo , que representa alrededor del 80% de los carcinomas invasivos. [6] En los EE. UU., el 55% de los cánceres de mama son carcinomas ductales invasivos. [8] El carcinoma lobulillar invasivo representa alrededor del 10% de los carcinomas invasivos, [6] y el 5% de todos los cánceres de mama en los EE. UU. [8] La tasa de supervivencia general a 5 años tanto para el carcinoma ductal invasivo como para el carcinoma lobulillar invasivo fue de aproximadamente el 85% en 2003. [9] El carcinoma ductal in situ, por otro lado, es en sí mismo inofensivo, aunque si no se trata aproximadamente el 60% de estas lesiones DCIS de bajo grado se volverán invasivas en el transcurso de 40 años de seguimiento. [10]
Clasificación de la OMS
La clasificación de tumores de mama de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012 [11] que incluye tumores benignos (generalmente inofensivos) y tumores malignos (cancerosos), recomienda los siguientes tipos patológicos:
Calificación
La clasificación de un cáncer de mama depende de la similitud microscópica de las células cancerosas de mama con el tejido mamario normal, y clasifica el cáncer como bien diferenciado (grado bajo), moderadamente diferenciado (grado intermedio) y pobremente diferenciado (grado alto), lo que refleja células de apariencia progresivamente menos normal que tienen un pronóstico de empeoramiento. Aunque la clasificación se basa fundamentalmente en cómo se comportan las células cultivadas y biopsiadas, en la práctica la clasificación de un cáncer determinado se deriva de la evaluación del aspecto celular del tumor. Cuanto más parecida sea la apariencia de las células cancerosas a las células normales, más lento será su crecimiento y mejor será el pronóstico. Si las células no están bien diferenciadas, parecerán inmaduras, se dividirán más rápidamente y tenderán a propagarse. Bien diferenciado se le da un grado de 1, moderado es el grado 2, mientras que pobre o indiferenciado se le da un grado más alto de 3 o 4 (dependiendo de la escala utilizada).
El sistema Nottingham [12] se recomienda para la clasificación del cáncer de mama. [13] El sistema Nottingham también se denomina sistema Bloom–Richardson–Elston (BRE), [14] o modificación de Elston-Ellis [15] del sistema de clasificación Scarff-Bloom-Richardson. [16] [17] Clasifica los carcinomas de mama sumando las puntuaciones de formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico, cada uno de los cuales recibe de 1 a 3 puntos. Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para dar una puntuación final general y la calificación correspondiente. No es aplicable a carcinomas medulares que son histológicamente de alto grado por definición, mientras que son clínicamente de bajo grado si los ganglios linfáticos son negativos. [18] Tampoco es aplicable a carcinomas metaplásicos. [19]
Los criterios de calificación son los siguientes:
Formación de túbulos
Puntuación de formación de túbulos en el sistema de Nottingham
Este parámetro evalúa qué porcentaje del tumor forma estructuras de conductos normales. En el cáncer, se produce una ruptura de los mecanismos que utilizan las células para unirse y comunicarse entre sí, para formar tejidos como conductos, por lo que las estructuras tisulares se vuelven menos ordenadas.
Nota: Se debe tener en cuenta el aspecto general del tumor. [20]
1 punto: formación tubular en más del 75% del tumor (puede denominarse además "mayoría del tumor")
2 puntos: formación tubular en el 10 al 75% del tumor ("moderada")
3 puntos: formación tubular en menos del 10% del tumor ("poco o nada")
Pleomorfismo nuclear
Este parámetro evalúa si los núcleos celulares son uniformes como los de las células epiteliales del conducto mamario normal, o si son más grandes, más oscuros o irregulares ( pleomórficos ). En el cáncer, los mecanismos que controlan los genes y los cromosomas en el núcleo se descomponen, y los núcleos irregulares y los cambios pleomórficos son signos de reproducción celular anormal.
1 punto: núcleos con variación mínima o leve en tamaño y forma
2 puntos: núcleos con variación moderada en tamaño y forma
3 puntos: núcleos con marcada variación en tamaño y forma
Carcinoma ductal con pleomorfismo nuclear leve.
Carcinoma ductal invasivo con pleomorfismo nuclear moderado.
Carcinoma lobulillar invasivo con pleomorfismo nuclear moderado.
Carcinoma ductal invasivo con marcado pleomorfismo nuclear.
Recuento mitótico
Apariencia de la mitosis en el cáncer de mama
Este parámetro evalúa cuántas figuras mitóticas (células en división) ve el patólogo en un campo de microscopio de alta potencia de 10x. Una de las características del cáncer es que las células se dividen sin control. Cuantas más células se dividen, peor es el cáncer.
Nota: Las figuras mitóticas se cuentan solo en la periferia del tumor y el recuento debe comenzar en las áreas mitóticamente más activas.
Calificación general
Las puntuaciones de cada uno de estos tres criterios se suman para obtener una puntuación general final y una calificación correspondiente como se indica a continuación:
3-5 Tumor de grado 1 (bien diferenciado). Mejor pronóstico .
6-7 Tumor de grado 2 (moderadamente diferenciado). Pronóstico medio.
8-9 Tumor de grado 3 (poco diferenciado). Peor pronóstico.
Los tumores de grado inferior, con un pronóstico más favorable, pueden tratarse de forma menos agresiva y tienen una mejor tasa de supervivencia. Los tumores de grado superior se tratan de forma más agresiva y su tasa de supervivencia intrínsecamente peor puede justificar los efectos adversos de medicamentos más agresivos.
Escenario
La estadificación [22] es el proceso de determinar la cantidad de cáncer que hay en el cuerpo y dónde se encuentra. El propósito subyacente de la estadificación es describir la extensión o gravedad del cáncer de un individuo y agrupar los cánceres que tienen un pronóstico y tratamiento similares. [22] La estadificación del cáncer de mama es un aspecto de la clasificación del cáncer de mama que ayuda a tomar decisiones de tratamiento adecuadas, cuando se considera junto con otros aspectos de la clasificación, como los niveles de receptor de estrógeno y receptor de progesterona en el tejido canceroso, el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano ( HER2/neu ), el estado menopáusico y la salud general de la persona. [23]
La información de estadificación que se obtiene antes de la cirugía, por ejemplo mediante mamografía, radiografías y tomografías computarizadas, se denomina estadificación clínica y la estadificación mediante cirugía se conoce como estadificación patológica.
La estadificación patológica es más precisa que la estadificación clínica, pero la estadificación clínica es el primer tipo de estadificación y, a veces, el único. Por ejemplo, si la estadificación clínica revela una enfermedad en estadio IV, es posible que no sea útil una cirugía extensa y se obtendrá información de estadificación patológica (apropiada) incompleta.
Tumor – Los valores del tumor (TX, T0, Tis, T1, T2, T3 o T4) dependen del cáncer en el sitio de origen primario en la mama, de la siguiente manera: [24]
T4d: Cáncer de mama inflamatorio , circunstancia clínica en la que los cambios típicos de la piel afectan al menos un tercio de la mama.
Ganglios linfáticos regionales (N)
Ganglio linfático – Los valores de los ganglios linfáticos (NX, N0, N1, N2 o N3) dependen de la cantidad, el tamaño y la ubicación de los depósitos de células de cáncer de mama en varios ganglios linfáticos regionales, como la axila ( ganglios linfáticos axilares ), el área del cuello ( ganglios linfáticos supraclaviculares ) y dentro del tórax (ganglios linfáticos mamarios internos). [25] [26] La axila se designa con tres niveles: el nivel I es la axila baja, y está debajo o fuera del borde inferior del músculo pectoral menor ; el nivel II es la axila media que se define por los bordes del músculo pectoral menor; y el nivel III, o axila alta (apical) que está por encima del músculo pectoral menor. Cada etapa es la siguiente: [24]
N0: Existen algunos matices en las definiciones oficiales de la enfermedad N0, que incluyen:
N0(i+): grupos de células tumorales aisladas (ITC), que son pequeños grupos de células de no más de 0,2 mm, o células tumorales individuales, o un grupo de menos de 200 células en una sola sección transversal histológica, ya sea detectados mediante histología de rutina o inmunohistoquímica . [27]
N0(mol-): los ganglios linfáticos regionales no presentan metástasis histológicamente, pero tienen hallazgos moleculares positivos ( RT-PCR ). [27]
N1: Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares y/o en ganglios mamarios internos; y/o en ganglios mamarios internos clínicamente negativos con micrometástasis , o macrometástasis en la biopsia del ganglio linfático centinela. [27]
N1mi: micrometástasis, es decir, cúmulos de ganglios linfáticos de al menos 2 mm o 200 células, pero menos de 2,0 mm. [27] Al menos un foco de carcinoma de más de 2,0 mm se denomina "metástasis de ganglio linfático". Si un ganglio se considera metástasis, todos los demás ganglios, incluso con focos más pequeños, también se consideran metástasis.
M0: No hay evidencia clínica ni radiográfica de metástasis a distancia.
M0(i+): Células tumorales detectadas molecular o microscópicamente en sangre circulante, médula ósea o tejido ganglionar no regional, no mayores de 0,2 mm, y sin evidencia clínica o radiográfica ni síntomas o signos de metástasis, y que, quizás contra-intuitivamente, no cambia la agrupación por estadio, ya que la estadificación para M0(i+) se realiza de acuerdo con los valores T y N.
M1: Metástasis detectables a distancia determinadas por medios clínicos y radiográficos clásicos, y/o metástasis que histológicamente son mayores de 0,2 mm.
Etapa general
Una combinación de T, N y M, como sigue: [24]
Etapa 0: Tis
Estadio I: T1N0
Estadio II: T2N0, T3N0, T0N1, T1N1 o T2N1
Estadio III: Invasión de la piel y/o costillas, ganglios linfáticos enmarañados, T3N1, T0N2, T1N2, T2N2, T3N2, cualquier T N3, T4 cualquier N, cáncer de mama localmente avanzado
Estadio IV: M1, cáncer de mama avanzado
Estadificación y pronóstico
El impacto de las diferentes etapas en el resultado se puede apreciar en la siguiente tabla, tomada de los datos de los pacientes en el período 2013-2015, y utilizando la octava edición del AJCC para la estadificación. [28] No muestra la influencia de factores adicionales importantes como el estado del receptor de estrógeno (ER) o del receptor HER2/neu , y no refleja el impacto de los tratamientos más nuevos.
Ediciones anteriores
Aunque la clasificación TNM es un sistema acordado internacionalmente, ha evolucionado gradualmente a través de sus diferentes ediciones; las fechas de publicación y de adopción para el uso de las ediciones del AJCC se resumen en la tabla de este artículo; las ediciones anteriores están disponibles en el AJCC para su descarga desde la web. [29]
Hay varios factores que son importantes al revisar informes de cánceres de mama individuales o al leer la literatura médica y aplicar datos de estadificación.
Es fundamental tener en cuenta que los criterios del sistema TNM han variado con el tiempo, a veces de manera bastante sustancial, según las diferentes ediciones que han publicado el AJCC y la UICC . [29] Los lectores se ven ayudados por la disposición en la tabla de enlaces directos a los capítulos sobre cáncer de mama de estas distintas ediciones.
Como resultado, una etapa dada puede tener un pronóstico bastante diferente dependiendo de la edición de estadificación que se utilice, independientemente de cualquier cambio en los métodos de diagnóstico o tratamientos, un efecto que puede contribuir a la "migración de etapa" . [37] Por ejemplo, las diferencias en las categorías de 1998 y 2003 dieron como resultado que muchos cánceres se asignaran de manera diferente, con una mejora aparente en las tasas de supervivencia. [38]
En la práctica, los informes suelen utilizar la edición de estadificación vigente cuando comenzó el estudio, en lugar de la fecha de aceptación o publicación. Sin embargo, vale la pena verificar si el autor actualizó el sistema de estadificación durante el estudio o modificó las reglas de clasificación habituales para su uso específico en la investigación.
Un efecto diferente sobre la estadificación surge de la evolución de las tecnologías que se utilizan para asignar a los pacientes a categorías particulares, de modo que los métodos cada vez más sensibles tienden a hacer que los cánceres individuales se reasignen a etapas más altas, lo que hace que sea inadecuado comparar el pronóstico de ese cáncer con las expectativas históricas para esa etapa.
Por último, por supuesto, otra consideración importante es el efecto de la mejora de los tratamientos también a lo largo del tiempo.
En ediciones anteriores se presentaron tres valores metastásicos (MX, M0 y M1) que se referían respectivamente a la ausencia de información adecuada, la ausencia confirmada o la presencia de células de cáncer de mama en lugares distintos de la mama y los ganglios linfáticos regionales, como el hueso, el cerebro y el pulmón.
El AJCC ha proporcionado versiones en póster accesibles en la Web de las versiones actuales de estos descriptores y grupos TNM con derechos de autor, [30] y los lectores deben consultar esa información precisa y actualizada [30] o los sitios del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [23] o de la Red Nacional Integral del Cáncer [39] que los reimprimen con el permiso del AJCC.
Para obtener detalles precisos, completos y actuales, consulte la documentación protegida por derechos de autor accesible de AJCC, [30] o la documentación autorizada de NCI [23] o NCCN ; [39] para ediciones anteriores, consulte AJCC. [29]
Estado del receptor
El estado de los receptores de los cánceres de mama se ha identificado tradicionalmente mediante inmunohistoquímica (IHC), que tiñe las células en función de la presencia de receptores de estrógeno (ER), receptores de progesterona (PR) y HER2 . Este sigue siendo el método más común para evaluar el estado de los receptores, pero los perfiles de expresión de múltiples genes del ADN pueden categorizar los cánceres de mama en subtipos moleculares que generalmente corresponden al estado de los receptores de IHC; una fuente comercial es la prueba BluePrint, como se analiza en la siguiente sección.
El estado del receptor es una evaluación crítica para todos los cánceres de mama, ya que determina la idoneidad de usar tratamientos dirigidos como tamoxifeno y/o trastuzumab . Estos tratamientos son ahora algunos de los tratamientos adyuvantes más eficaces del cáncer de mama. Las células cancerosas con receptor de estrógeno positivo (ER+) dependen del estrógeno para su crecimiento, por lo que pueden tratarse con medicamentos para reducir el efecto del estrógeno (p. ej. tamoxifeno ) o el nivel real de estrógeno (p. ej. inhibidores de la aromatasa ), y generalmente tienen un mejor pronóstico . En general, antes de los tratamientos modernos, HER+ tenía un peor pronóstico, [40] sin embargo, las células cancerosas HER2+ responden a medicamentos como el anticuerpo monoclonal, trastuzumab , (en combinación con quimioterapia convencional) y esto ha mejorado significativamente el pronóstico. [41] Por el contrario, el cáncer triple negativo (es decir, sin receptores positivos), que carece de tratamientos dirigidos, ahora tiene un pronóstico comparativamente malo . [42] [43]
El receptor de andrógenos se expresa en el 80-90% de los cánceres de mama ER+ y en el 40% de los cánceres de mama "triple negativo". La activación de los receptores de andrógenos parece suprimir el crecimiento del cáncer de mama en el cáncer de mama ER+, mientras que en el cáncer de mama ER- parece actuar como promotor del crecimiento. Se están realizando esfuerzos para utilizar esto como marcador de pronóstico y tratamiento. [44] [45]
Subtipo molecular
Tradicionalmente, el estado del receptor se consideraba revisando cada receptor individual ( ER , PR , her2 ) por turno, pero los enfoques más nuevos los analizan en conjunto, junto con el grado del tumor , para categorizar el cáncer de mama en varias clases moleculares conceptuales [46] que tienen diferentes pronósticos [39] y pueden tener diferentes respuestas a terapias específicas. [47] Los microarrays de ADN han ayudado a este enfoque, como se analiza en la siguiente sección. Los subtipos moleculares propuestos incluyen:
Basal-like: ER-, PR- y HER2-; también llamado cáncer de mama triple negativo (TNBC). [48] La mayoría de los cánceres de mama BRCA1 son TNBC basales similares.
Luminal A: ER+ y de bajo grado
Luminal B: ER+ pero a menudo de alto grado
Luminal ER-/AR+: (superpuesto con apocrino y el llamado apocrino molecular): subtipo sensible a los andrógenos identificado recientemente que puede responder al tratamiento antihormonal con bicalutamida [44]
ERBB2/HER2-amplificado: ha sobreexpresado HER2/neu [40]
Pecho normal [39] [46] [49]
Claudin -low: una clase descrita más recientemente; a menudo triple negativa, pero distinta en que hay una baja expresión de proteínas de unión célula-célula [48] incluyendo E-cadherina [48] y con frecuencia hay infiltración con linfocitos . [46] [50] [51]
Clasificación del ADN
Clasificación tradicional del ADN
La clasificación tradicional del ADN se basaba en la observación general de que las células que se dividen más rápidamente tienen un peor pronóstico y dependía de la presencia de la proteína Ki67 o del porcentaje de ADN de células cancerosas en fase S. Estos métodos y sistemas de puntuación que utilizaban la ploidía del ADN se utilizan con mucha menos frecuencia ahora, ya que su poder predictivo y pronóstico era menos sustancial que otros esquemas de clasificación como el estadio TNM . Por el contrario, los análisis de ADN modernos son cada vez más relevantes para definir la biología subyacente del cáncer y ayudar a elegir tratamientos. [53] [54] [55] [56]
HER2/neu
El estado de HER2/neu se puede analizar mediante ensayos de hibridación in situ fluorescente (FISH). [39] Algunos comentaristas prefieren este enfoque, afirmando una correlación más alta que la inmunohistoquímica del receptor con la respuesta al trastuzumab , una terapia dirigida, pero las pautas permiten cualquiera de los dos métodos de prueba. [39]
Microarrays de ADN
Fondo
Clasificación molecular del cáncer de mama a partir de perfiles de expresión de ARNm
Los microarrays de ADN han comparado células normales con células de cáncer de mama y han encontrado diferencias en la expresión de cientos de genes . Aunque se desconoce la importancia de muchas de esas diferencias genéticas, análisis independientes realizados por diferentes grupos de investigación han descubierto que ciertos grupos de genes tienen una tendencia a coexpresarse. Estos grupos de coexpresiones han incluido genes relacionados con el receptor hormonal , genes relacionados con HER2 , un grupo de genes basales y genes de proliferación . Por lo tanto, como podría anticiparse, existe una similitud considerable entre las clasificaciones de receptores y microarrays, pero la asignación de tumores individuales no es en absoluto idéntica. A modo de ilustración, algunos análisis han sugerido que aproximadamente el 75% de los tumores basales de cánceres de mama triple negativos (TNBC) clasificados por receptores tienen el perfil de expresión de ADN esperado, y un 75% similar de tumores con un perfil de expresión de ADN basal típico también son TNBC por receptores. Para decirlo de otra manera y enfatizar las cosas, esto significa que el 25% de los tumores basales de cáncer de mama triple negativo (TNBC), según se definen en una u otra clasificación, quedan excluidos de los resultados de la clasificación alternativa. Se está investigando qué esquema de clasificación ( perfil de expresión de ADN o IHC del receptor ) clasifica de manera más confiable determinados cánceres para terapias efectivas.
Varias pruebas de microarrays de ADN comercializadas analizan grupos de genes y pueden ayudar a decidir qué tratamiento posible es más eficaz para un cáncer en particular . [57] El uso de estos ensayos en cánceres de mama está respaldado por evidencia de Nivel II o evidencia de Nivel III . Ninguna prueba ha sido verificada por evidencia de Nivel I , que se define rigurosamente como derivada de un ensayo controlado aleatorio prospectivo donde los pacientes que utilizaron la prueba tuvieron un mejor resultado que los que no lo hicieron. Obtener evidencia de Nivel I extensa sería clínica y éticamente desafiante. Sin embargo, se están buscando activamente varios enfoques de validación [58] [59] .
Se han desarrollado numerosos perfiles genéticos. [60] [61] Los más comercializados son:
Otras dos pruebas también sólo tienen evidencia de Nivel III : Theros y MapQuant Dx. [64] [65] [66]
Estos ensayos multigénicos, algunos comercializados parcialmente y otros completamente, han sido revisados científicamente para compararlos con otros métodos estándar de clasificación del cáncer de mama, como el grado y el estado del receptor. [49] [61] Aunque estos perfiles de expresión genética analizan diferentes genes individuales , parecen clasificar un tumor determinado en grupos de riesgo similares y, por lo tanto, brindan predicciones concordantes del resultado. [39] [62]
Aunque hay evidencia considerable de que estas pruebas pueden refinar las decisiones de tratamiento en una proporción significativa de cánceres de mama [60] [61] son bastante caras; los criterios de selección propuestos para los cuales tumores particulares pueden beneficiarse al ser interrogados por estos ensayos [39] siguen siendo controvertidos , particularmente con cánceres con ganglios linfáticos positivos. [39] Una revisión caracterizó estas pruebas genéticas colectivamente como agregando " información pronóstica modesta para pacientes con tumores HER2 -positivos y triple negativos, pero cuando las medidas de riesgo clínico son equívocas (por ejemplo, expresión intermedia de ER y grado histológico intermedio), estos ensayos podrían guiar las decisiones clínicas". [40]
Oncotipo DX
Oncotype DX evalúa 16 genes relacionados con el cáncer y 5 genes de referencia de comparación normales, y por lo tanto a veces se lo conoce como el ensayo de 21 genes. Fue diseñado para su uso en tumores positivos para el receptor de estrógeno (RE) . La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. Los resultados de Oncotype se informan como una puntuación de recurrencia (RS), donde una RS más alta se asocia con un peor pronóstico , refiriéndose a la probabilidad de recurrencia sin tratamiento. Además de esa función pronóstica , una RS más alta también se asocia con una mayor probabilidad de respuesta a la quimioterapia , lo que se denomina factor predictivo positivo .
Estos resultados sugieren que Oncotype no solo estratifica el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos en diferentes grupos de pronóstico , sino que también sugiere que los cánceres que tienen un resultado de microarray Oncotype DX particularmente favorable tienden a obtener un beneficio mínimo de la quimioterapia adyuvante y, por lo tanto, puede ser apropiado optar por evitar los efectos secundarios de ese tratamiento adicional. Como ejemplo adicional, un programa de tratamiento clínico neoadyuvante que incluía quimioterapia inicial seguida de cirugía y quimioterapia adicional posterior, radioterapia y terapia hormonal encontró una fuerte correlación de la clasificación Oncotype con la probabilidad de una respuesta completa (RC) a la quimioterapia prequirúrgica. [67]
Dado que las características de alto riesgo pueden ser evidentes en muchos cánceres de alto riesgo, por ejemplo, la negatividad del receptor hormonal o la enfermedad HER-2 positiva, la prueba Oncotype puede mejorar especialmente la evaluación del riesgo que se deriva de las variables clínicas de rutina en la enfermedad de riesgo intermedio. [68] Los resultados tanto de los EE. UU. [69] como a nivel internacional [70] sugieren que Oncotype puede ayudar en las decisiones de tratamiento. [71]
Oncotype DX ha sido avalado por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) [60] [63] y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). [39] El Panel NCCN considera el ensayo de 21 genes como una opción al evaluar ciertos tumores [39] para ayudar a estimar la probabilidad de recurrencia y el beneficio de la quimioterapia , enfatizando que la puntuación de recurrencia debe usarse junto con otros elementos de clasificación del cáncer de mama al estratificar el riesgo . [39] Oncotype cumplió con todos los criterios del Foro de Evaluación de Tecnología de California (CTAF) en octubre de 2006. [72] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) no exige la aprobación de esta clase de pruebas si se realizan en un solo laboratorio operado por la empresa [73] Genomic Health, que desarrolló Oncotype DX, ofrece la prueba bajo estas llamadas reglas caseras y, en consecuencia, en esa medida el ensayo Oncotype DX no está específicamente aprobado por la FDA. [73]
MammaPrint y BluePrint
El patrón genético MammaPrint es un panel de 70 genes en etapa comercial comercializado por Agendia, [74] que fue desarrollado en pacientes menores de 55 años que tenían cánceres de mama sin ganglios linfáticos (N0). [72] La prueba comercial se comercializa para su uso en cáncer de mama independientemente del estado del receptor de estrógeno (ER). [72] La prueba se realiza en tejido fijado con formalina e incluido en parafina. MammaPrint tradicionalmente utilizaba tejido congelado rápidamente [39] pero hay disponible un fijador molecular a temperatura ambiente para su uso dentro de los 60 minutos posteriores a la obtención de muestras de tejido fresco. [75]
En el artículo principal de MammaPrint se incluye un resumen de los ensayos clínicos que utilizan MammaPrint . El Foro de Evaluación de Tecnología de California (CTAF) revisó la evidencia disponible para MammaPrint en junio de 2010; el informe escrito indicó que MammaPrint aún no había cumplido con todos los criterios de CTAF. [72] MammaPrint tiene 5 autorizaciones de la FDA y es el único ensayo de microarrays autorizado por la FDA disponible. Para ser elegible para el perfil de expresión genética de MammaPrint , un cáncer de mama debe tener las siguientes características: estadio 1 o 2, tamaño del tumor menor de 5,0 cm, receptor de estrógeno positivo (ER+) o receptor de estrógeno negativo (ER-). En los EE. UU., el tumor también debe ser negativo para los ganglios linfáticos (N0), pero a nivel internacional la prueba se puede realizar si el estado de los ganglios linfáticos es negativo o positivo con hasta 3 ganglios. [76]
Un método para evaluar el subtipo molecular de un cáncer de mama es mediante BluePrint, [77] un panel de 80 genes en etapa comercial comercializado por Agendia, ya sea como prueba independiente o combinado con el perfil genético MammaPrint .
Otros ensayos de ADN y elección del tratamiento
La elección de los medicamentos de quimioterapia establecidos, si se necesita quimioterapia, también puede verse afectada por los ensayos de ADN que predicen la resistencia o sensibilidad relativa. La expresión de la topoisomerasa II (TOP2A) predice si la doxorrubicina es relativamente útil. [78] [79] La expresión de genes que regulan la tubulina puede ayudar a predecir la actividad de los taxanos .
Se están incorporando varios objetivos de vías moleculares y resultados de ADN en el diseño de ensayos clínicos de nuevos medicamentos. [80] Genes específicos como p53, NME1, BRCA y PIK3CA/Akt pueden estar asociados con la respuesta de las células cancerosas a fármacos de investigación innovadores. Las variantes polimórficas BRCA1 y BRCA2 pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama, y estos cánceres tienden a expresar un perfil de genes, como p53, en un patrón que se ha llamado "BRCA-ness". Los cánceres que surgen de mutaciones BRCA1 y BRCA2, así como otros cánceres que comparten un perfil de "BRCA-ness" similar, incluidos algunos cánceres de mama triple negativos con receptores basales, pueden responder al tratamiento con inhibidores de PARP [81] como olaparib . La combinación de estos medicamentos más nuevos con agentes más antiguos como la 6-tioguanina (6TG) puede superar la resistencia que puede surgir en los cánceres BRCA a los inhibidores de PARP o la quimioterapia basada en platino. [82] Los inhibidores de mTOR como everolimus pueden mostrar más efecto en mutantes e9 de PIK3CA/Akt que en mutantes e20 o tipos salvajes. [83]
Los patrones de metilación del ADN pueden afectar epigenéticamente la expresión genética en el cáncer de mama y pueden contribuir a algunas de las diferencias observadas entre los subtipos genéticos. [84]
Numerosas investigaciones clínicas analizaron si las pruebas de alelos polimórficos de genotipo variante de varios genes podrían predecir si prescribir o no tamoxifeno ; esto se basó en posibles diferencias en la tasa de conversión de tamoxifeno al metabolito activo, endoxifeno. Aunque algunos estudios habían sugerido una ventaja potencial de las pruebas de CYP2D6 , los datos de dos grandes ensayos clínicos no encontraron ningún beneficio. [86] [87] Las pruebas para el polimorfismo CYP2C19*2 dieron resultados contraintuitivos. [88] La utilidad médica de los biomarcadores potenciales de la respuesta al tamoxifeno, como HOXB13 , [89] PAX2 , [90] y la interacción de las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno (ER) con SRC3 [91] [92] aún [ ¿cuándo? ] deben definirse por completo.
Otros enfoques de clasificación
Modelos de computadora
Los modelos informáticos consideran varios factores tradicionales simultáneamente para derivar predicciones de supervivencia individuales y cálculos de posibles beneficios del tratamiento. Los algoritmos validados pueden presentar gráficos visualmente atractivos que ayudan a tomar decisiones sobre el tratamiento. Además, existen otras clasificaciones de cánceres de mama y no se ha adoptado ningún sistema uniforme en todo el mundo.
Adjuvant! se basa en cohortes estadounidenses [93] y presenta gráficos de barras de colores que muestran información que puede ayudar en las decisiones sobre terapias adyuvantes sistémicas . Se observó una validación exitosa con cohortes canadienses [94] y holandesas [95] . Adjuvant! parecía menos aplicable a una cohorte británica [96] y, en consecuencia, PREDICT se está desarrollando en el Reino Unido. [97]
Otras pruebas inmunohistoquímicas
Entre las pruebas inmunohistoquímicas que pueden estratificar aún más el pronóstico , BCL2 ha demostrado ser prometedor en estudios preliminares. [98]
Índice de pronóstico de Van Nuys
El índice pronóstico USC/Van Nuys (VNPI) clasifica el carcinoma ductal in situ (DCIS) en diferentes categorías de riesgo que pueden tratarse en consecuencia. [99]
Olympus BX50, BX40 o BH2 o AO o Nikon con ocular 15x: 0,096 mm 2
AO con ocular 10x: 0,12 mm 2
Nikon u Olympus con ocular 10x: 0,16 mm 2
Leitz Ortholux: 0,27 mm2
Leitz Diaplan: 0,31 mm 2 - "Carcinoma ductal infiltrante de mama (carcinoma sin tipo especial)". Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford . Archivado desde el original el 11 de septiembre de 2019. Consultado el 2 de octubre de 2019 .
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