MammaPrint es una prueba diagnóstica predictiva y pronóstica para pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que evalúa el riesgo de que un tumor haga metástasis en otras partes del cuerpo. [1] Proporciona un resultado binario, clasificación de alto riesgo o bajo riesgo , y ayuda a los médicos a determinar si una paciente se beneficiará o no de la quimioterapia . Las mujeres con un resultado de bajo riesgo pueden prescindir de la quimioterapia de forma segura sin disminuir la probabilidad de supervivencia sin enfermedad. [2] MammaPrint es parte de la cartera de medicina personalizada comercializada por Agendia.
MammaPrint se basa en la firma genética de cáncer de mama de 70 genes de Amsterdam y utiliza tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o tejido fresco para el análisis de microarrays . [3] Es una prueba desarrollada en laboratorio (LDT) que pertenece a la clase de ensayos de índice multivariante de diagnóstico in vitro (IVDMIA). MammaPrint fue el primer IVDMIA (2007) en recibir la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en un proceso de clasificación de novo (evaluación de designación automática de clase III) y es la única prueba de diagnóstico molecular con un ensayo clínico prospectivo aleatorizado que valida la utilidad clínica. [4] La prueba utiliza ARN aislado de muestras tumorales y se ejecuta en portaobjetos de vidrio personalizados para determinar la expresión de una firma de 70 genes. Luego, el perfil de expresión se utiliza en un algoritmo patentado para clasificar categóricamente al paciente como de alto o bajo riesgo de recurrencia del cáncer de mama.
MammaPrint ha sido validada clínicamente de forma prospectiva para su uso en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (I y II) independientemente del estado del receptor de estrógeno (RE) o del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), con un tamaño de tumor ≤ 5,0 cm y 0-3 ganglios linfáticos positivos (LN0-1), sin especificaciones especiales para la patología N1mi. [5] [6] Esto diferencia a MammaPrint de otros ensayos multigénicos en uso hoy en día que solo han demostrado valor predictivo en pacientes con RE positivo, HER2 negativo y ganglio linfático (LN) negativo. MammaPrint también está indicado para pacientes con tumores RE negativo (15% de los tumores [7] ). No hay criterios de exclusión basados en el tipo de tumor histopatológico (es decir, ductal, lobular, mixto, etc.) o la edad. MammaPrint es predictivo para mujeres pre y posmenopáusicas. [8] [9]
El Proyecto Genoma Humano identificó aproximadamente 25.000 genes en el genoma humano y creó la posibilidad de una medicina personalizada. El Instituto Oncológico Holandés (NKI) de Ámsterdam utilizó esta información y la aplicó específicamente al cáncer de mama, creando la firma de 70 genes de Ámsterdam (70-GS). MammaPrint es el ensayo comercializado que mide la 70-GS. [10]
El NKI planteó la hipótesis de que el cáncer de mama es una enfermedad genética y heterogénea, en la que la expresión génica sería diferente en los tumores de mama agresivos que desarrollan recurrencias después de la cirugía que en aquellos que son menos agresivos y no recurren ni se propagan por todo el cuerpo. Para identificar un predictor nuevo e independiente de la recurrencia del cáncer de mama, se utilizó la tecnología de microarrays de ADN para interrogar a los 25.000 genes en muestras de tumores no tratados de mujeres a las que el seguimiento las clasificó como libres de enfermedad o con metástasis distantes en un plazo de cinco años. La clasificación supervisada identificó patrones de expresión significativamente diferentes en 70 genes que eran fuertemente predictivos de un intervalo corto hasta la aparición de metástasis distantes. [11] [12]
El paradigma utilizado para desarrollar el gen 70-GS lo hace único en el diagnóstico molecular del cáncer de mama, ya que permitió que la biología del tumor mostrara por sí misma los genes más predictivos de los resultados conocidos de los pacientes. En lugar de preseleccionar unos pocos genes basándose en la literatura y la información conocida en un momento dado, el aprendizaje supervisado a partir de todo el genoma expresado le otorga una utilidad con visión de futuro a medida que evoluciona el conocimiento de la biología del cáncer. Además, el desarrollo utilizando tumores no tratados permite a los médicos conocer el riesgo de recurrencia de sus pacientes, sin ningún sesgo o suposiciones sobre el tratamiento, antes de elaborar el plan de tratamiento para el paciente.
Los diagnósticos moleculares se utilizan en combinación con factores clinicopatológicos tradicionales para decidir un plan de tratamiento. MammaPrint proporciona un resultado binario, de alto o bajo riesgo. Es poco probable que las pacientes con un resultado de bajo riesgo desarrollen metástasis distantes y, por lo tanto, es poco probable que se beneficien de la quimioterapia. Dado que muchos cánceres de mama se consideran de bajo riesgo genómicamente independientemente de la clinicopatología, una cantidad significativa de pacientes pueden evitar el tratamiento excesivo con quimioterapia. [13]
MammaPrint se incluye como estándar de atención con el más alto nivel de evidencia médica en las siguientes pautas
En febrero de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de la prueba MammaPrint en los Estados Unidos para pacientes con cáncer de mama de ganglios linfáticos negativos de todas las edades, ER negativo o ER positivo , con tumores de menos de 5 cm. [19] MammaPrint puede considerarse como parte del tratamiento estándar de la enfermedad para el cáncer de mama en etapa temprana y tiene una cobertura de seguro significativa en los Estados Unidos, incluida la cobertura a través de Medicare y Medicaid . La Asociación Médica Estadounidense ha otorgado un código de Terminología de Procedimiento Actual (CPT) MAAA de Categoría 1 para MammaPrint. [20]
Las indicaciones para solicitar MammaPrint incluyen:
Las muestras de Estados Unidos y América del Norte se procesan y analizan en un laboratorio certificado por CLIA en Irvine , California.
Las muestras procedentes de fuera de América del Norte se procesan y analizan en Ámsterdam , Países Bajos.
Mammaprint ahora está disponible exclusivamente en Pakistán a través de Precision Diagnostic Laboratory [21]
Las muestras tumorales pueden enviarse como biopsias con aguja gruesa o muestras quirúrgicas. MammaPrint cuenta con la autorización de la FDA para aceptar muestras frescas, congeladas y fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE). [22] Hay dos tipos de muestras que pueden enviarse:
o
El coste de la prueba en Estados Unidos es de 4.200 dólares y en Europa, de 2.675 euros.
Varios estudios muestran que el uso de MammaPrint es rentable para pacientes en Estados Unidos, Europa, Canadá y Japón, ya que proporciona información adicional para ayudar a los médicos a adaptar el tratamiento a cada paciente. [23] [24]
MammaPrint proporciona resultados definitivos y no tiene una categoría intermedia, lo que lo hace más rentable que otros ensayos de riesgo de cáncer de mama disponibles. [25]
MammaPrint es el único ensayo de diagnóstico molecular del cáncer de mama disponible comercialmente que alcanza el nivel de evidencia 1A. Otros ensayos clínicos extensos y colaboraciones de investigación han producido numerosos estudios de validación retrospectivos y prospectivos durante la última década que han permitido la comercialización exitosa de ensayos de microarrays genómicos, como el perfil MammaPrint de 70 genes aprobado por la FDA. Ensayos clínicos multiinstitucionales de gran tamaño, como MINDACT e ISPY-2, están evaluando MammaPrint.
El ensayo MINDACT proporciona el nivel de evidencia médica más alto , nivel 1A, para el uso de MammaPrint en cáncer de mama en etapa temprana. El ensayo clínico MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid Chemotherapy) [26] [27] es un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado de fase III que compara la firma de expresión de 70 genes de MammaPrint con una herramienta de pronóstico clínico-patológico común (Adjuvant! Online) en la selección de pacientes con ganglios negativos o 1-3 positivos para quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.
La publicación en el New England Journal of Medicine mostró 6.693 pacientes con cáncer de mama inscritos en 112 instituciones participantes en 9 países europeos.
En el ensayo MINDACT, a las mujeres con cáncer de mama que se consideran de “alto riesgo” según MammaPrint y las pautas clínico-patológicas se les recomienda que reciban quimioterapia, mientras que a las mujeres con una concordancia de “bajo riesgo” se les recomienda solo terapia hormonal . Sin embargo, los casos discordantes se asignan aleatoriamente para recibir quimioterapia o terapia hormonal según la evaluación de riesgo clínico-patológica o MammaPrint y se realiza un seguimiento de las pacientes. Los resultados de MINDACT validan a MammaPrint como una importante herramienta de pronóstico y predicción en el tratamiento del cáncer.
Los principales hallazgos del ensayo MINDACT son:
Registro prospectivo de MammaPrint en pacientes con cáncer de mama con una puntuación de recurrencia intermedia (PROMIS). Se trata de un estudio prospectivo, observacional y de casos aislados de MammaPrint en pacientes con una puntuación intermedia de Oncotype DX (18-30). Los datos clínicos se deben introducir en línea. Habrá dos formularios de informe de caso (CRF). El primer CRF debe completarse antes de recibir el resultado de MammaPrint. Este CRF capturará las características iniciales de la paciente, la información patológica, la puntuación de Oncotype DX y el plan de tratamiento recomendado sin conocer el resultado de MammaPrint. El segundo CRF se completará en las 4 semanas posteriores a la recepción del resultado de MammaPrint y capturará el tratamiento recomendado en función de MammaPrint. Se espera que participen aproximadamente entre 20 y 30 instituciones de los EE. UU. Se inscribirán alrededor de 300 pacientes en 2 años.
Este estudio tiene los siguientes objetivos:
(CALGB 150007/150012 y ACRIN 6657)
La tecnología de microarrays y la firma MammaPrint de Agendia son componentes integrales del análisis de biomarcadores y la predicción molecular en los ensayos clínicos de cáncer de mama I-SPY I y II, patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer y que se centran en la predicción de la respuesta terapéutica en el contexto neoadyuvante. Se prevé que la utilización de MammaPrint y la plataforma de microarrays de genoma completo de Agendia ayuden al desarrollo rápido y específico de terapias oncológicas combinadas con biomarcadores.
Objetivos clave de los ensayos de cáncer de mama I-SPY para los que se utiliza la micromatriz de genoma completo MammaPrint:
Proyecto multiinstitucional de terapia neoadyuvante Mammaprint (MINT). Las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (LABC) suelen recibir tratamiento con quimioterapia neoadyuvante para reducir el tamaño del tumor antes de realizar la cirugía definitiva. Esto permite a los oncólogos medir la respuesta de una paciente a un régimen de quimioterapia determinado in vivo. El logro de una respuesta patológica completa (pCR) a la quimioterapia neoadyuvante permite una mejor predicción de la posibilidad de un resultado favorable.
Los ensayos genómicos que miden patrones específicos de expresión génica en el tumor primario de un paciente se han convertido en importantes herramientas de pronóstico para pacientes con cáncer de mama. Este estudio está diseñado para probar la capacidad de MammaPrint® en combinación con TargetPrint®, BluePrint® y TheraPrint®, así como los factores de pronóstico patológicos y clínicos tradicionales, para predecir la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama de células madre laminares.
Este estudio tiene los siguientes objetivos:
Estudio prospectivo neoadyuvante REGISTRY que vincula MammaPrint, subtipificación y respuesta al tratamiento: Neoadjuvant Breast Registry - Symphony™ Trial (NBRST) (se pronuncia “in breast”). Se trata de un estudio observacional prospectivo, de solo casos, que vincula MammaPrint, BluePrint, TargetPrint, TheraPrint y posibles perfiles adicionales de interés con la respuesta al tratamiento, la supervivencia libre de recurrencia (RFS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS). Solo pueden participar pacientes que reciben terapia neoadyuvante. Para este proyecto, se invitará a aproximadamente 20 a 30 instituciones en los EE. UU. a contribuir con datos clínicos de pacientes inscritos después de que se haya realizado con éxito una prueba MammaPrint, TargetPrint, BluePrint y TheraPrint y la paciente haya comenzado la terapia neoadyuvante. El tratamiento queda a criterio del médico, adhiriéndose a los regímenes aprobados por NCCN o una alternativa reconocida.
Los datos clínicos se deben ingresar en línea en 4 momentos, lo que equivale a cuatro formularios de informe de caso (CRF). Los datos se recopilarán de manera continua; el primer CRF debe completarse dentro de las 6 semanas posteriores a la entrega del resultado de MammaPrint, BluePrint, TargetPrint y TheraPrint. El segundo CRF debe completarse dentro de las 4 semanas posteriores a la cirugía definitiva. El CRF 3 y el CRF 4 se completarán entre 2 y 3 y 5 años después de la cirugía. Se espera que inscribamos a alrededor de 500 pacientes en 4 años.
Este estudio de registro tiene los siguientes objetivos:
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