La enfermedad de la orina con jarabe de arce ( MSUD ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [1] que afecta a los aminoácidos de cadena ramificada . Es un tipo de acidemia orgánica . [2] La afección recibe su nombre del olor dulce distintivo de la orina y el cerumen de los bebés afectados, especialmente antes del diagnóstico y durante los momentos de enfermedad aguda. [3] Fue descrito por John Menkes en la década de 1950. [4]
La enfermedad recibe su nombre por la presencia de orina con olor dulce, similar al jarabe de arce , cuando la persona entra en una crisis metabólica. El olor también se detecta en el cerumen de un individuo afectado durante una crisis metabólica. En poblaciones que no conocen el jarabe de arce, el aroma puede compararse con el de la alholva , y la ingestión de esta sustancia puede impartir el aroma a la orina. [5] Los síntomas de MSUD varían entre pacientes y están muy relacionados con la cantidad de actividad enzimática residual. [ cita necesaria ]
Los bebés con MSUD clásico mostrarán síntomas sutiles dentro de las primeras 24 a 48 horas. Los síntomas sutiles incluyen mala alimentación, ya sea con biberón o pecho, letargo e irritabilidad. Luego, el bebé experimentará un aumento de los signos neurológicos focales. Estos signos neurológicos incluyen atetosis , hipertonía , espasticidad y opistótono que provocan convulsiones y coma. Si MSUD no se trata, se producirá función neurológica central e insuficiencia respiratoria que provocarán la muerte. Aunque MSUD se puede estabilizar, todavía existen amenazas de descompensación metabólica y pérdida de masa ósea que pueden provocar osteoporosis , pancreatitis e hipertensión intracraneal . Los signos y síntomas adicionales que pueden asociarse con la MSUD clásica incluyen limitación intelectual y problemas de comportamiento. [6]
El MSUD intermedio tiene mayores niveles de actividad enzimática residual que el MSUD clásico. La mayoría de los niños con MSUD intermedio se diagnostican entre los 5 meses y los 7 años de edad. Los síntomas asociados con la MSUD clásica también aparecen en la MSUD intermedia. [6]
A diferencia del MSUD clásico e intermedio, los individuos con MSUD intermitente tendrán un crecimiento y desarrollo intelectual normales. Los síntomas de letargo y el olor característico del jarabe de arce ocurrirán cuando el individuo experimenta estrés, no come o desarrolla una infección. Aún es posible una crisis metabólica que provoque convulsiones, coma y daño cerebral. [6]
Los síntomas asociados con la MSUD de respuesta a tiamina son similares a los de la MSUD intermedia. Los recién nacidos rara vez presentan síntomas. [6]
Los síntomas de MSUD también pueden presentarse más tarde dependiendo de la gravedad de la enfermedad. [5] Si no se tratan en personas mayores y durante tiempos de crisis metabólica, los síntomas de la afección incluyen comportamientos y estados de ánimo inusualmente inapropiados, extremos o erráticos, alucinaciones, falta de apetito , pérdida de peso , [5] anemia , diarrea , vómitos, deshidratación , letargo , [5] hipertonía e hipotonía oscilantes , [5] ataxia , [5] convulsiones , [5] hipoglucemia , cetoacidosis , opistótono , pancreatitis , [7] deterioro neurológico rápido y coma. [5] Es probable que se produzca la muerte por edema cerebral si no se aplica tratamiento. [5] Además, los pacientes con MSUD experimentan un curso anormal de enfermedades en infecciones simples que pueden provocar daños permanentes. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en los siguientes genes causan la enfermedad de la orina con jarabe de arce:
Estos cuatro genes producen proteínas que funcionan juntas como el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada . El complejo es esencial para descomponer los aminoácidos leucina , isoleucina y valina . Están presentes en cierta cantidad en casi todo tipo de alimentos, pero en particular en los alimentos ricos en proteínas , como productos lácteos, carne, pescado , soja , gluten , huevos , frutos secos , cereales integrales , semillas , aguacates , algas , algas comestibles , frijoles y legumbres . La mutación en cualquiera de estos genes reduce o elimina la función del complejo enzimático, impidiendo la degradación normal de isoleucina , leucina y valina . Como resultado, estos aminoácidos y sus subproductos se acumulan en el cuerpo. Debido a que los niveles altos de estas sustancias son tóxicos para el cerebro y otros órganos, esta acumulación conduce a problemas médicos graves asociados con la enfermedad de la orina con jarabe de arce. [ cita necesaria ]
Esta afección tiene un patrón de herencia autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso está ubicado en un autosoma y se deben heredar dos copias del gen, una de cada padre, para verse afectado por el trastorno. Los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero normalmente no se ven afectados por el trastorno. [ cita necesaria ]
MSUD es un trastorno metabólico causado por una deficiencia del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD), que conduce a una acumulación de aminoácidos de cadena ramificada ( leucina , isoleucina y valina ) y sus subproductos tóxicos ( cetoácidos) en la sangre y la orina. La acumulación de estos BCAA provocará el olor a jarabe de arce asociado con MSUD. El complejo BCKAD comienza descomponiendo leucina, isoleucina y valina mediante el uso de aminotransferasas de cadena ramificada en sus α-cetoácidos relevantes. El segundo paso implica la conversión de α-cetoácidos en acetoacetato, acetil-CoA y succinil-CoA mediante descarboxilación oxidativa de α-cetoácidos. El complejo BCKAD consta de cuatro subunidades denominadas E 1 α, E 1 β, E 2 y E 3 . La subunidad E 3 también es un componente del complejo piruvato deshidrogenasa y del complejo oxoglutarato deshidrogenasa . [8] MSUD puede resultar de mutaciones en cualquiera de los genes que codifican estas subunidades enzimáticas, E 1 α, E 1 β, E 2 y E 3 . Las mutaciones de estas subunidades enzimáticas harán que el complejo BCKAD no pueda descomponer la leucina, la isoleucina y la valina. Los niveles de estos aminoácidos de cadena ramificada se elevarán y provocarán los síntomas asociados con MSUD.
Existen múltiples mecanismos teorizados para la encefalopatía por MSUD. Los niveles de glutamato se mantienen en el cerebro mediante las funciones del metabolismo de los BCAA y, si no se mantienen adecuadamente, pueden provocar problemas neurológicos que se observan en personas con MSUD. Los niveles altos de leucina pueden alterar la homeostasis del agua dentro de la materia gris subcortical y provocar edema cerebral, que puede ocurrir en pacientes con MSUD [9] [10] : 1005–1006 posiblemente secundario a hiponatremia relacionada con el aumento del péptido natriurético auricular circulante y/o vasopresina. [10] : 1005–1006 La leucina tiene una alta afinidad por el transportador de aminoácidos grande 1 (LAT1), por lo que puede inhibir competitivamente la absorción de otros aminoácidos que utilizan el transportador para cruzar la barrera hematoencefálica , como la isoleucina y la valina. , treonina, metionina, glutamina, tirosina, fenilalanina, triptófano e histidina. La metionina es un precursor de la S -adenosilmetionina , que es importante para el metabolismo de un carbono en el cerebro, mientras que otros aminoácidos transportados por LAT1 participan en la síntesis de neurotransmisores , como la histamina, la serotonina y la dopamina. [11] Simultáneamente, una afluencia de ácido alfa-cetoisocaproico , transportado por un transportador monocarboxilato (MCT) a través de la barrera hematoencefálica, puede agotar el glutamato y la glutamina en los astrocitos , un tipo importante de célula glial, a través de la transaminación . [11]
Antes de la fácil disponibilidad de la medición de aminoácidos en plasma , el diagnóstico se hacía comúnmente basándose en síntomas y olores sugestivos. Los individuos afectados ahora a menudo se identifican con elevaciones características de los aminoácidos plasmáticos que no tienen el olor característico. [5] El compuesto responsable del olor es sotolon (a veces escrito sotolone). [7]
El 9 de mayo de 2014, el Comité Nacional de Detección del Reino Unido (UK NSC, por sus siglas en inglés) anunció su recomendación de examinar a cada bebé recién nacido en el Reino Unido para detectar otros cuatro trastornos genéticos como parte de su programa de detección de manchas de sangre en recién nacidos del NHS, incluida la enfermedad de la orina con jarabe de arce. [12] Se estima que la enfermedad afecta a 1 de cada 185.000 niños en todo el mundo y su frecuencia aumenta con determinadas herencias. [3]
La detección de la enfermedad de la orina con jarabe de arce en recién nacidos implica analizar la sangre de recién nacidos de 1 a 2 días mediante espectrometría de masas en tándem . La concentración sanguínea de leucina e isoleucina se mide en relación con otros aminoácidos para determinar si el recién nacido tiene un nivel alto de aminoácidos de cadena ramificada . Una vez que el recién nacido tiene entre 2 y 3 días, la concentración sanguínea de aminoácidos de cadena ramificada como la leucina es superior a 1000 μmol/L y se utilizan métodos de detección alternativos. En cambio, se analiza la orina del recién nacido para determinar los niveles de alfa-hidroxiácidos y alfa-cetoácidos de cadena ramificada . [7]
La cantidad y el tipo de actividad enzimática en un individuo afectado con MSUD determinará con qué clasificación se identificará el individuo afectado: [ cita necesaria ]
La enfermedad de la orina con jarabe de arce se puede clasificar por su patrón de signos y síntomas o por su causa genética. La forma más común y grave de esta enfermedad es la clásica, que aparece poco después del nacimiento y, mientras no se trata, da lugar a síntomas progresivos e incesantes. Las variantes del trastorno pueden aparecer sólo más tarde en la infancia o la niñez, con síntomas típicamente menos graves que pueden aparecer sólo durante épocas de ayuno, estrés o enfermedad, pero que aún implican problemas físicos y mentales si no se tratan. [ cita necesaria ]
Subdivisiones de MSUD: [ cita necesaria ]
Generalmente, la mayoría de los pacientes se clasificarán en una de estas cuatro categorías, pero algunos pacientes afectados por MSUD no cumplen con los criterios para las subdivisiones enumeradas y se considerarán MSUD no clasificados. [6]
No existen métodos para prevenir la manifestación de la patología de MSUD en bebés con dos copias defectuosas del gen BCKD. Sin embargo, los asesores genéticos pueden consultar con las parejas para detectar la enfermedad mediante pruebas de ADN. También se encuentran disponibles pruebas de ADN para identificar la enfermedad en un feto en el útero. [ cita médica necesaria ]
Mantener MSUD bajo control requiere un control cuidadoso de la química sanguínea , tanto en el hogar como en el hospital. Se pueden utilizar DNPH o tiras reactivas especializadas para analizar la orina del paciente en busca de cetonas (un signo de descompensación metabólica ), cuando es probable o se sospecha estrés metabólico. Se realizan pruebas de punción digital con regularidad y se envían a un laboratorio para determinar los niveles sanguíneos de leucina, isoleucina y valina. Se recomiendan consultas metabólicas periódicas, incluidas extracciones de sangre para análisis nutricionales completos; especialmente durante la pubertad y los períodos de rápido crecimiento. El manejo de MSUD también implica una fórmula metabólica especialmente diseñada, una dieta modificada y precauciones en el estilo de vida, como evitar la fatiga y las infecciones, así como consumir suficientes calorías de manera regular en proporción al estrés y el esfuerzo físico. Sin suficientes calorías, el catabolismo de las proteínas musculares provocará una crisis metabólica. Aquellos con MSUD deben ser hospitalizados para infusión intravenosa de azúcares y alimentación por goteo nasogástrico de fórmula, en caso de descompensación metabólica, o falta de apetito , diarrea o vómitos. Evitar alimentos, rechazar la fórmula y ser quisquilloso al comer son problemas comunes con MSUD. Es posible que algunos pacientes necesiten recibir toda o parte de su nutrición diaria a través de una sonda de alimentación . [ cita necesaria ]
Tras el diagnóstico, la rápida eliminación del exceso de leucina del organismo reduce el impacto de la enfermedad en el desarrollo. Se puede utilizar exanguinotransfusión , hemodiálisis o hemofiltración . [14]
Se debe mantener en todo momento una dieta con niveles cuidadosamente controlados de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina para prevenir daños neurológicos. Dado que estos tres aminoácidos se encuentran en todas las proteínas naturales, y la mayoría de los alimentos naturales contienen algo de proteína, se debe controlar de cerca cualquier ingesta de alimentos y calcular la ingesta diaria de proteínas de forma acumulativa, para garantizar que no se excedan los niveles de tolerancia individuales. en cualquier momento. Como la dieta MSUD está tan restringida en proteínas, y una cantidad adecuada de proteínas es un requisito para todos los seres humanos, se recomienda una fórmula metabólica adaptada que contenga todos los demás aminoácidos esenciales, así como vitaminas , minerales , ácidos grasos omega-3 y oligoelementos (que pueden (puede faltar debido a la gama limitada de alimentos permitidos), son un aspecto esencial del manejo de MSUD. Estos complementan la ingesta natural de alimentos del paciente con MSUD para satisfacer los requisitos nutricionales normales sin causar daño. [15] Si no se pueden obtener calorías adecuadas de alimentos naturales sin exceder la tolerancia a las proteínas, se pueden recetar productos especializados bajos en proteínas, como mezclas para hornear a base de almidón, arroz y pasta de imitación, a menudo junto con un polvo de carbohidratos sin proteínas agregado a los alimentos y/o o bebida, y aumenta en momentos de estrés metabólico. Los pacientes con MSUD con MSUD que responde a la tiamina pueden tener una dieta con mayor ingesta de proteínas con la administración de altas dosis de tiamina , un cofactor de la enzima que causa la afección. La dosis típica de MSUD que responde a la tiamina depende de la actividad enzimática presente y puede oscilar entre 10 mg y 100 mg al día. [ cita necesaria ]
Por lo general, los pacientes con MSUD son supervisados por un dietista . El trasplante de hígado es una opción de tratamiento que puede normalizar completa y permanentemente la función metabólica, permitiendo la interrupción de los suplementos nutricionales y un control estricto de la bioquímica y la ingesta calórica, la relajación de las precauciones de estilo de vida relacionadas con la MSUD y una dieta sin restricciones. Este procedimiento tiene más éxito cuando se realiza a una edad temprana, y el destete de los inmunosupresores puede incluso ser posible a largo plazo. Sin embargo, la cirugía es una tarea importante que requiere una hospitalización extensa y un cumplimiento riguroso de un régimen de medicación decreciente. Después del trasplante, siempre existirá el riesgo de rechazo periódico, al igual que la necesidad de cierto grado de seguimiento a este respecto durante toda la vida. A pesar de la normalización de la presentación clínica, el trasplante de hígado no se considera una cura para la MSUD. El paciente todavía portará dos copias del gen BKAD mutado en cada una de sus propias células, por lo que seguirán siendo incapaces de producir la enzima que falta. También transmitirán una copia mutada del gen a cada uno de sus hijos biológicos. Como cirugía mayor, el procedimiento de trasplante en sí también conlleva riesgos estándar, aunque las probabilidades de éxito son muy elevadas cuando la única indicación es un error congénito del metabolismo. En ausencia de un trasplante de hígado, la dieta MSUD debe seguirse de forma estricta y permanente. Sin embargo, en ambos escenarios de tratamiento, con un manejo adecuado, los afectados pueden llevar una vida normal y saludable sin experimentar el daño neurológico severo asociado con la enfermedad.
El control del metabolismo es vital durante el embarazo de mujeres con MSUD. Para evitar anomalías perjudiciales en el desarrollo del embrión o del feto, se deben realizar ajustes en la dieta y observar cuidadosa y frecuentemente las concentraciones de aminoácidos en plasma de la madre. La deficiencia de aminoácidos se puede detectar a través del crecimiento fetal, por lo que es esencial controlar de cerca el desarrollo. [7]
Si no se trata, MSUD provocará la muerte debido a una insuficiencia de la función neurológica central y a una insuficiencia respiratoria. La detección temprana, una dieta baja en aminoácidos de cadena ramificada y una estrecha monitorización de la química sanguínea pueden conducir a un buen pronóstico con poca o ninguna evolución anormal. El desarrollo intelectual medio está por debajo del de la población general y la gravedad del déficit está relacionada con el tiempo que la enfermedad permaneció sin diagnosticarse y la eficacia del control dietético, incluso durante las crisis metabólicas. [14]
La enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD) es un trastorno metabólico hereditario poco común. Su prevalencia en la población de Estados Unidos es de aproximadamente 1 recién nacido de cada 180.000 nacidos vivos. Sin embargo, en poblaciones donde hay una mayor frecuencia de consanguinidad , como los menonitas de Pensilvania o los amish , la frecuencia de MSUD es significativamente mayor: 1 recién nacido de cada 176 nacidos vivos. En Austria, 1 recién nacido de cada 250.000 nacidos vivos hereda MSUD. [16] También se cree que tiene una prevalencia más alta en ciertas poblaciones debido en parte al efecto fundador [17] ya que MSUD tiene una prevalencia mucho mayor en niños de ascendencia amish, menonita y judía. [18] [19] [20]
La terapia genética para superar las mutaciones genéticas que causan MSUD ya ha demostrado ser segura en estudios con animales con MSUD. La terapia génica implica que se produzca una copia sana del gen que causa MSUD y se inserte en un vector viral . El vector de virus adenoasociado se administra una vez al paciente por vía intravenosa . Los hepatocitos absorberán el vector y se expresarán copias funcionales del gen afectado en pacientes con MSUD. Esto permitirá que los BCAA se descompongan adecuadamente y evitará la acumulación de sustancias tóxicas. [21]
Se ha demostrado que el fenilacetato/benzoato de sodio o el fenilbutirato de sodio reducen los BCAA en un ensayo clínico realizado en febrero de 2011. El tratamiento con fenilbutirato redujo la concentración sanguínea de BCAA y sus correspondientes BCKA en ciertos grupos de pacientes con MSUD y puede ser un posible tratamiento complementario. [22]