BCKDHA

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La subunidad alfa de la 2-oxoisovalerato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen BCKDHA . ^[5]

BCKDHA es un gen codificante que forma parte del complejo BCKD (alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada).

Descubrimiento

La BCKDHA fue descubierta por John Menkes en 1954. Después de ver morir a una familia con cuatro hijos a los pocos meses de nacer, descubrió que su orina olía dulce como el jarabe de arce. Aunque no fue él quien descubrió el gen específico, sí descubrió la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce ^[6] (MSUD). El complejo BCKD está formado por tres piezas catalíticas diferentes. Fue en 1960 cuando Dancis descubrió el gen en sí, pero esto se debió a que Menkes descubrió la enfermedad, lo que llevó a una mayor investigación sobre su origen. Descubrió que observar los aminoácidos de cadena ramificada y sus alfa-cetoácidos correspondientes a su vez ayudó a darse cuenta de que eran compuestos patogénicos. Dancis fue quien rastreó específicamente el defecto enzimático en (MSUD) al encontrar qué gen en el conjunto de cromosomas humanos estaba causando el defecto en la orina. Encontró el gen en el nivel de la descarboxilación de los aminoácidos de cadena ramificada. ^[7]

Ubicación del gen

La localización citogenética de BCKDHA se encuentra en el cromosoma humano 19, específicamente en la banda citogenética en 19q13.2. Este es el brazo largo (q) del cromosoma 19 en 13.2. Si nos fijamos en la localización molecular, los pares de bases 41.397.789 a 41.425.005 se encuentran en el cromosoma 19. La localización celular de este gen se encuentra dentro de la matriz mitocondrial. ^[8]

Función

El segundo paso principal en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada ( isoleucina , leucina y valina ) es catalizado por el complejo deshidrogenasa de alfa-cetoácido de cadena ramificada (BCKD; EC 1.2.4.4), un complejo enzimático interno a la mitocondria que consta de 3 componentes catalíticos: una alfa-cetoácido descarboxilasa de cadena ramificada heterotetramérica (alfa2, beta2) (E1), una dihidrolipoil transacilasa homo-24-mérica (E2; MIM 248610) y una dihidrolipoamida deshidrogenasa homodimérica (E3; MIM 238331). La reacción es irreversible y constituye el primer paso comprometido en la oxidación de BCAA . El complejo también contiene 2 enzimas reguladoras, una quinasa y una fosforilasa . El gen BCKDHA codifica la subunidad alfa de E1, y el gen BCKDHB (MIM 248611) codifica la subunidad beta de E1. [suministrado por OMIM] ^[5]

La función normal del gen BCKDHA es proporcionar instrucciones para la producción de la subunidad alfa del complejo enzimático de la alfa-ceto deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKD). La subunidad alfa es una parte del complejo enzimático BCKD. Dos subunidades beta se producen a partir del gen BCKDHB ^[9] y se conectan a dos subunidades alfa para formar el componente E1 (descarboxilasa). El complejo enzimático BCKD cataliza un paso en la descomposición de los aminoácidos, que son la leucina, la isoleucina y la valina. El complejo enzimático BCKD se puede encontrar en las mitocondrias, un orgánulo conocido como la central eléctrica de la célula. Los tres aminoácidos se pueden encontrar en alimentos ricos en proteínas y, cuando se descomponen, se pueden utilizar para generar energía. Las mutaciones en el gen BCKDHA pueden provocar la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce ^{[10] .}

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen BCKDHA se producen debido a mutaciones puntuales en la “subunidad alfa del complejo enzimático BCKD”. ^[6] Los casos anteriores de esta enfermedad muestran que la mutación se produjo con mayor frecuencia al reemplazar el aminoácido tirosina. Este aminoácido fue reemplazado por asparagina. La complicación con las mutaciones en el gen BCKDHA es que altera la función normal del complejo enzimático BCKD, impidiendo que el gen realice sus funciones normales. Por lo tanto, el gen BCKDHA no podría descomponer la leucina, la isoleucina y la valina. Cuando estos subproductos comienzan a acumularse, se produce un entorno tóxico para las células y los tejidos, específicamente en el sistema nervioso. Esto puede provocar convulsiones, retraso en el desarrollo, pero lo más importante, la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.

Se ha identificado la presencia de BCKDHA en personas con enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce debido a más de 80 mutaciones en ese gen. Estas mutaciones provocan síntomas graves que se manifiestan poco después del nacimiento. Debido al olor dulce de la orina, la enfermedad se denominó enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. La enfermedad causa pérdida de apetito, náuseas, letargo y retraso en el desarrollo.

Mutación BCKDHA: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es un “ error innato del metabolismo autosómico recesivo ”. Esto significa, como se dijo anteriormente, que hay un defecto (es decir, un error) en el gen único que codifica una enzima. Estas enzimas promueven las conversiones de varios sustratos en productos. En términos de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, el defecto enzimático ocurre en la vía metabólica de los “aminoácidos de cadena ramificada” leucina, isoleucina y valina. ^[9] La acumulación de estos aminoácidos conduce a “encefalopatía y neurodegeneración progresiva”; ^[9] junto con otras complicaciones.

Existen cinco formas de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: clásica, intermedia, intermitente, sensible a la tiamina y deficiente en E3. La forma de la enfermedad depende del pronóstico clínico, la tolerancia a las proteínas de la dieta, la respuesta a la tiamina y el nivel de actividad enzimática. La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce intermedia es una forma más leve de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce porque aumenta de forma persistente los aminoácidos de cadena ramificada y algunas cadenas de cetoácidos. Las personas con esta enfermedad tienen una deficiencia parcial de la enzima BCKDHA. ^[6] Lo que significa que aparece esporádicamente o reacciona a la terapia dietética con tiamina.

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000248098 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000060376 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Entrez Gene: BCKDHA cetoácido de cadena ramificada deshidrogenasa E1, polipéptido alfa".
6. , Genetics Home. «Gen BCKDHA». Referencia de Genetics Home . Consultado el 14 de noviembre de 2018 .
7. Referencia, Genetics Home. «Gen BCKDHA». Referencia de Genetics Home . Consultado el 15 de noviembre de 2018 .
8. "BCKDHA cetoácido de cadena ramificada deshidrogenasa E1, polipéptido alfa". NCBI . Consultado el 12 de abril de 2019 .
9. , GeneCards Human Gene. "BCKDHA Gene - GeneCards | Proteína ODBA | Anticuerpo ODBA". www.genecards.org . Consultado el 14 de noviembre de 2018 .
10. Base de datos, GeneCards Human Gene. "BCKDHA Gene - GeneCards | ODBA Protein | ODBA Antibody". www.genecards.org . Consultado el 15 de noviembre de 2018 .

Lectura adicional

• Mitsubuchi H, Matsuda I, Nobukuni Y, Heidenreich R, Indo Y, Endo F, Mallee J, Segal S (1992). "Análisis genético de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce menonita mediante modificación del mapa de restricción especificado por cebador". Journal of Inherited Metabolic Disease . 15 (2): 181–7. doi :10.1007/BF01799628. PMID  1356170. S2CID  35446485.
• McKean MC, Winkeler KA, Danner DJ (noviembre de 1992). "Secuencia de nucleótidos del extremo 5' que incluye el codón de iniciación del ADNc para la subunidad alfa E1 del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada humana". Biochimica et Biophysica Acta . 1171 (1): 109–12. doi :10.1016/0167-4781(92)90149-t. PMID  1420356.
• Dariush N, Fisher CW, Cox RP, Chuang DT (octubre de 1991). "Estructura del gen que codifica la subunidad alfa E1 madura completa del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada humana (1991) FEBS Letters 284, 34-38". FEBS Letters . 291 (2): 376–7. doi : 10.1016/0014-5793(91)81324-2 . PMID  1682165.
• Eisenstein RS, Hoganson G, Miller RH, Harper AE (1991). "Estado de fosforilación alterado de la deshidrogenasa de 2-oxoácido de cadena ramificada en una línea celular de fibroblastos humanos deficiente en aciltransferasa de cadena ramificada". Journal of Inherited Metabolic Disease . 14 (1): 37–44. doi :10.1007/BF01804386. PMID  1861457. S2CID  25819969.
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• Nobukuni Y, Mitsubuchi H, Hayashida Y, Ohta K, Indo Y, Ichiba Y, Endo F, Matsuda I (noviembre de 1993). "Heterogeneidad de mutaciones en la enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD): detección e identificación de las subunidades E1 alfa y E1 beta afectadas del complejo multienzimático alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1225 (1): 64–70. doi :10.1016/0925-4439(93)90123-i. PMID  8161368.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septiembre de 1996). "Normalización y sustracción: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes". Genome Research . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.

Enlaces externos

• Ubicación del genoma humano BCKDHA y página de detalles del gen BCKDHA en el navegador de genoma de la UCSC .