El complejo de oxoglutarato deshidrogenasa ( OGDC ) o complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa es un complejo enzimático, más comúnmente conocido por su papel en el ciclo del ácido cítrico .
Al igual que el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), esta enzima forma un complejo compuesto de tres componentes:
Se han caracterizado tres clases de estos complejos multienzimáticos: uno específico para piruvato , un segundo específico para 2-oxoglutarato y un tercero específico para α-cetoácidos de cadena ramificada . El complejo de oxoglutarato deshidrogenasa tiene la misma estructura de subunidades y, por tanto, utiliza los mismos cofactores que el complejo de piruvato deshidrogenasa y el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (TTP, CoA, lipoato, FAD y NAD). Sólo la subunidad E3 es compartida entre las tres enzimas. [1]
Esta enzima participa en tres vías diferentes:
Los siguientes valores provienen de Azotobacter vinelandii (1) :
La reacción catalizada por esta enzima en el ciclo del ácido cítrico es:
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Esta reacción se desarrolla en tres pasos:
ΔG°' para esta reacción es -7,2 kcal mol −1 . La energía necesaria para esta oxidación se conserva en la formación de un enlace tioéster de succinil CoA .
La oxoglutarato deshidrogenasa es un punto de control clave en el ciclo del ácido cítrico. Es inhibido por sus productos, succinil CoA y NADH . Una alta carga de energía en la célula también será inhibidora. El ADP y los iones de calcio son activadores alostéricos de la enzima.
Al controlar la cantidad de equivalentes reductores disponibles generados por el ciclo de Krebs , la oxoglutarato deshidrogenasa tiene un efecto regulador posterior sobre la fosforilación oxidativa y la producción de ATP . [2] Los equivalentes reductores (como NAD+/NADH) suministran los electrones que recorren la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. Los niveles elevados de activación de oxoglutarato deshidrogenasa sirven para aumentar las concentraciones de NADH en relación con NAD+. Las concentraciones altas de NADH estimulan un aumento del flujo mediante la fosforilación oxidativa.
Si bien un aumento en el flujo a través de esta vía genera ATP para la célula, la vía también genera especies de radicales libres como producto secundario, que pueden causar estrés oxidativo en las células si se dejan acumular.
La oxoglutarato deshidrogenasa se considera un sensor redox en las mitocondrias y tiene la capacidad de cambiar el nivel de funcionamiento de las mitocondrias para ayudar a prevenir el daño oxidativo. [3] En presencia de una alta concentración de especies de radicales libres, la oxoglutarato deshidrogenasa sufre una inhibición mediada por radicales libres totalmente reversible. [4] En casos extremos, la enzima también puede sufrir una inhibición oxidativa completa. [4]
Cuando las mitocondrias se tratan con un exceso de peróxido de hidrógeno , se reduce el flujo a través de la cadena de transporte de electrones y se detiene la producción de NADH. [4] [5] Tras el consumo y la eliminación de la fuente de radicales libres, se restablece la función mitocondrial normal.
Se cree que la inhibición temporal de la función mitocondrial se debe a la glutatión reversible del dominio del ácido lipoac E2 de la oxoglutarato deshidrogenasa. [5] La glutationilación, una forma de modificación postraduccional , ocurre durante momentos de mayores concentraciones de radicales libres y puede deshacerse después del consumo de peróxido de hidrógeno a través de glutaredoxina . [4] La glutationilación “protege” el ácido lipoico del dominio E2 de sufrir daño oxidativo, lo que ayuda a evitar que el complejo oxoglutarato deshidrogenasa sufra estrés oxidativo.
La actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa se desactiva en presencia de radicales libres para proteger la enzima del daño. Una vez que la célula consume los radicales libres, la actividad de la enzima se reactiva a través de la glutaredoxina. La reducción de la actividad de la enzima en momentos de estrés oxidativo también sirve para ralentizar el flujo a través de la cadena de transporte de electrones, lo que ralentiza la producción de radicales libres.
Además de los radicales libres y el estado redox mitocondrial, la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa también está regulada por las proporciones de ATP/ADP, la proporción de succinil-CoA a CoA-SH y las concentraciones de varios cofactores de iones metálicos (Mg2+, Ca2+). [6] Muchos de estos reguladores alostéricos actúan en el dominio E1 del complejo enzimático, pero los tres dominios del complejo enzimático pueden controlarse alostéricamente. [7] La actividad del complejo enzimático está regulada positivamente con altos niveles de ADP y Pi, Ca2+ y CoA-SH. La enzima es inhibida por niveles altos de ATP, niveles altos de NADH y concentraciones altas de succinil-CoA. [7]
La oxoglutarato deshidrogenasa juega un papel en la respuesta celular al estrés. El complejo enzimático sufre una inhibición temporal mediada por el estrés tras una exposición aguda al estrés. El período de inhibición temporal provoca una respuesta de regulación positiva más fuerte, lo que permite que un mayor nivel de actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa compense la exposición al estrés agudo. [8] Las exposiciones agudas al estrés suelen estar en niveles más bajos y tolerables para la célula.
Las fisiopatologías pueden surgir cuando el estrés se vuelve acumulativo o se convierte en estrés crónico. La respuesta de regulación positiva que se produce después de una exposición aguda puede agotarse si la inhibición del complejo enzimático se vuelve demasiado fuerte. [8] El estrés en las células puede provocar una desregulación en la biosíntesis del neurotransmisor glutamato . La toxicidad del glutamato en el cerebro es causada por una acumulación de glutamato en momentos de estrés. Si la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa es disfuncional (no hay compensación adaptativa del estrés), la acumulación de glutamato no se puede reparar y pueden producirse patologías cerebrales. La oxoglutarato deshidrogenasa disfuncional también puede predisponer a la célula al daño de otras toxinas que pueden causar neurodegeneración . [9]
La 2-oxoglutarato deshidrogenasa es un autoantígeno reconocido en la cirrosis biliar primaria , una forma de insuficiencia hepática aguda. Estos anticuerpos parecen reconocer la proteína oxidada resultante de respuestas inmunitarias inflamatorias. Algunas de estas respuestas inflamatorias se explican por la sensibilidad al gluten . [10] Otros autoantígenos mitocondriales incluyen la piruvato deshidrogenasa y el complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que son antígenos reconocidos por anticuerpos antimitocondriales .
La actividad del complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa disminuye en muchas enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y la parálisis supranuclear están asociadas con un mayor nivel de estrés oxidativo en el cerebro. [11] Específicamente para los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la actividad de la oxoglutarato deshidrogenasa está significativamente disminuida. [12] Esto lleva a la posibilidad de que la porción del ciclo de TCA responsable de causar la acumulación de especies de radicales libres en el cerebro de los pacientes sea un complejo de oxoglutarato deshidrogenasa que funciona mal. El mecanismo de inhibición de este complejo enzimático relacionado con la enfermedad sigue siendo relativamente desconocido.
En la enfermedad metabólica combinada con aciduria malónica y metilmalónica (CMAMMA) debido a la deficiencia de ACSF3 , se altera la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII), que es la reacción precursora de la biosíntesis del ácido lipoico . [13] [14] El resultado es un grado reducido de lipoilación de importantes enzimas mitocondriales, como el complejo oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC). [14]
