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Receptor 5-HT7

El receptor 5-HT 7 es un miembro de la superfamilia GPCR de receptores de superficie celular y es activado por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). [5] El receptor 5-HT 7 está acoplado a G s (estimula la producción de la molécula de señalización intracelular cAMP ) [6] [7] y se expresa en una variedad de tejidos humanos, particularmente en el cerebro, el tracto gastrointestinal y en varios vasos sanguíneos. [7] Este receptor ha sido un objetivo de desarrollo de fármacos para el tratamiento de varios trastornos clínicos. [8] El receptor 5-HT 7 está codificado por el gen HTR7 , que en humanos se transcribe en 3 variantes de empalme diferentes. [9]

Función

Cuando el receptor 5-HT 7 es activado por la serotonina, se desencadena una cascada de eventos que comienzan con la liberación de la proteína G estimuladora G s del complejo GPCR. La G s a su vez activa la adenilato ciclasa , que aumenta los niveles intracelulares del segundo mensajero cAMP .

El receptor 5-HT 7 desempeña un papel en la relajación del músculo liso dentro de la vasculatura y en el tracto gastrointestinal . [5] Las densidades más altas del receptor 5-HT 7 están en el tálamo y el hipotálamo , y está presente en densidades más altas también en el hipocampo y la corteza . El receptor 5-HT 7 está involucrado en la termorregulación , el ritmo circadiano , el aprendizaje y la memoria , y el sueño . Los receptores periféricos 5-HT 7 se localizan en los nervios entéricos; se observaron altos niveles de fibras nerviosas mucosas que expresan el receptor 5-HT 7 en el colon de pacientes con síndrome del intestino irritable . Un papel esencial del receptor 5-HT 7 en la hiperalgesia intestinal se demostró en modelos de ratón con hipersensibilidad visceral , de los cuales un nuevo antagonista del receptor 5-HT 7 administrado por vía oral redujo los niveles de dolor intestinal. [10] También se especula que este receptor puede estar involucrado en la regulación del estado de ánimo , lo que sugiere que puede ser un objetivo útil en el tratamiento de la depresión . [11] [12]

Variantes

Se han identificado tres variantes de empalme en humanos (designadas h5-HT 7(a) , h5-HT 7(b) y h5-HT 7(d) ), que codifican receptores que difieren en sus terminales carboxilo . [9] El h5-HT 7(a) es el receptor de longitud completa (445 aminoácidos), [7] mientras que el h5-HT 7(b) está truncado en el aminoácido 432 debido al sitio donante de empalme alternativo. El h5-HT 7(d) es una isoforma distinta del receptor: la retención de un casete de exón en la región que codifica el terminal carboxilo da como resultado un receptor de 479 aminoácidos con un extremo c marcadamente diferente del h5-HT 7(a) . Una variante de empalme 5-HT 7(c) es detectable en el tejido de rata, pero no se expresa en humanos. Por el contrario, las ratas no expresan una variante de empalme homóloga al h5-HT 7(d) , ya que el gen 5-HT 7 de rata carece del exón necesario para codificar esta isoforma. [9] Las afinidades de unión de fármacos son similares en las tres variantes de empalme humanas; [13] sin embargo, las eficacias de los agonistas inversos parecen diferir entre las variantes de empalme. [14]

Descubrimiento

En 1983 se encontró por primera vez evidencia de un receptor similar al 5-HT 1 . [15] Diez años después, se clonó y caracterizó el receptor 5-HT 7 . [7] Desde entonces ha quedado claro que el receptor descrito en 1983 es ​​el 5-HT 7 . [16]

Ligandos

Se conocen numerosos ligandos ortostéricos de afinidad moderada a alta. En 2018 se descubrieron y desarrollaron ligandos con sesgo de señalización. [17]

Agonistas

Los agonistas imitan los efectos del ligando endógeno, que es la serotonina en el receptor 5-HT 7 (↑cAMP).

Antagonistas

Los antagonistas neutros (también conocidos como antagonistas silenciosos) se unen al receptor y no tienen actividad intrínseca , pero bloquearán la actividad de los agonistas o agonistas inversos. Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor, produciendo efectos funcionales opuestos a los de los agonistas (en el receptor 5-HT 7 : ↓ AMPc). [29] [30] Los antagonistas neutros y los agonistas inversos suelen denominarse colectivamente "antagonistas" y, en el caso del receptor 5-HT 7 , la diferenciación entre antagonistas neutros y agonistas inversos es problemática debido a los diferentes niveles de eficacia del agonista inverso entre las variantes de empalme del receptor. Por ejemplo, se informa que la mesulergina y la metergolina son antagonistas neutros en las isoformas del receptor h5-HT 7(a) y h5-HT 7(d), pero estos fármacos muestran marcados efectos agonistas inversos en la variante de empalme h5-HT 7(b) . [14]

Antagonistas inactivadores

Los antagonistas inactivadores son antagonistas no competitivos que hacen que el receptor sea persistentemente insensible al agonista, lo que se asemeja a la desensibilización del receptor. Sin embargo, la inactivación del receptor 5-HT 7 no surge de los mecanismos clásicamente descritos de desensibilización del receptor a través de la fosforilación del receptor, el reclutamiento de beta-arrestina y la internalización del receptor. [40] Es probable que todos los antagonistas inactivadores interactúen con el receptor 5-HT 7 de una manera irreversible/pseudo-irreversible, como es el caso de la [ 3 H]risperidona. [41] [42]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .