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Ritanserina

La ritanserina , también conocida por su nombre clave de desarrollo R-55667 , es un medicamento antagonista de la serotonina descrito como ansiolítico , antidepresivo , antiparkinsoniano y antihipertensivo . [1] [2] [3] Se investigó principalmente como fármaco para tratar el insomnio, especialmente para mejorar la calidad del sueño al aumentar significativamente el sueño de ondas lentas en virtud del antagonismo potente y concomitante de 5HT2a y 5HT2c [4] [5]

Nunca se comercializó para uso médico por problemas de seguridad pero actualmente se utiliza en investigaciones científicas .

Algunas de las responsabilidades de seguridad que conllevan su interrupción para el tratamiento del insomnio han llevado a su potencial reutilización en el campo de la oncología. Específicamente, la ritanserina actúa como un potente inhibidor de la diacilglicerol quinasa alfa (DGKα). Como tal, puede usarse para tratar ciertos tipos de glioblastoma [6] [7] y melanoma. También se ha utilizado como compuesto de referencia para identificar inhibidores de DGKα supuestamente más selectivos y potentes para tratar estas formas de cáncer y posiblemente otras. [8]

Además, la ritanserina bloquea la activación de c-RAF e induce la muerte celular apoptótica del cáncer de pulmón de células no pequeñas y de las células de cáncer de pulmón de células pequeñas. [9]

Farmacología

Farmacodinamia

La ritanserina actúa como antagonista selectivo del receptor 5-HT 2A (K i = 0,45 nM) y 5-HT 2C (K i = 0,71 nM) . [10] [11] Tiene una afinidad relativamente baja por los receptores H 1 , D 2 , α 1 -adrenérgicos y α 2 -adrenérgicos (39, 77, 107 y 166 veces menor en relación con el 5-HT 2A , respectivamente). [11] La afinidad de la ritanserina por el receptor 5-HT 1A es inferior a 1 μM. [11] Además de su afinidad por los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C , la ritanserina también se une y antagoniza los receptores 5-HT 1D , 5-HT 2B , 5-HT 5A , 5-HT 6 y 5. -Receptores HT7 .​ [12]

Historia

El antipsicótico atípico risperidona se desarrolló a partir de ritanserina. [13]

sociedad y Cultura

Nombres

Ritanserina es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacional, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidosy PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña. [2] [1] También se le conoce por su nombre clave de desarrollo R-55667 . [1]

Disponibilidad

La ritanserina nunca fue aprobada ni comercializada para uso médico. [14] [15] [16]

Investigación

La ritanserina se probó en ensayos clínicos para la depresión , [3] ansiedad , esquizofrenia , [10] y migraña . [17] También se descubrió que mejora el sueño en voluntarios humanos. [dieciséis]

Síntesis

Síntesis: [18] Patentes: [19] [20]

Se condensa aminotiazol (2-tiazolamina) ( 1 ) con 2-acetilbutirolactona [517-23-7] ( 2 ) en una trampa DS hasta que el agua se haya separado. Se puede visualizar que la condensación de esta β-cetolactona implica un ataque inicial a la butirolactona reactiva por parte del nitrógeno primario; la ciclodeshidratación de ese hipotético intermedio 3 da 6-(2-hidroxietil)-7-metil-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, CID:82612453 ( 4 ). La halogenación del alcohol terminal con oxicloruro de fósforo produce 6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, [86488-00-8] ( 5 ). La alquilación con 4-(bis(4-fluorofenil)metileno)piperidina, [58113-36-3] ( 6 ) completaría la síntesis de ritanserina ( 7 ).

Ver también

Referencias

  1. ^ abc Elks J, ed. (14 de noviembre de 2014). Diccionario de drogas: datos químicos: datos químicos, estructuras y bibliografías. Saltador. pag. 411.ISBN​ 978-1-4757-2085-3. OCLC  1058412474.
  2. ^ ab Morton I, Morton IK, Hall JM (31 de octubre de 1999). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs. 249–. ISBN 978-0-7514-0499-9.
  3. ^ ab Alpert JE, Fava M, Alpert JE, eds. (14 de mayo de 2014). Manual de depresión crónica: diagnóstico y tratamiento terapéutico. Prensa CRC. págs.117–. ISBN 978-0-8247-5660-4.
  4. ^ Paiva T, Arriaga F, Wauquier A, Lara E, Largo R, Leitao JN (1988). "Efectos de la ritanserina sobre los trastornos del sueño de pacientes distímicos". Psicofarmacología . 96 (3): 395–9. doi :10.1007/BF00216069. PMID  3146774. S2CID  19232592.
  5. ^ Idzikowski C, Mills FJ, Glennard R (julio de 1986). "El antagonista de la 5-hidroxitriptamina-2 aumenta el sueño de ondas lentas en los humanos". Investigación del cerebro . 378 (1): 164–8. doi : 10.1016/0006-8993(86)90299-4 . PMID  3091188. S2CID  43604995.
  6. ^ Olmez I, Love S, Xiao A, Manigat L, Randolph P, McKenna BD y col. (Enero de 2018). "Apuntar al subtipo mesenquimal en glioblastoma y otros cánceres mediante la inhibición de la diacilglicerol quinasa alfa". Neurooncología . 20 (2): 192–202. doi :10.1093/neuonc/nox119. PMC 5777487 . PMID  29048560. 
  7. ^ Audia A, Bhat KP (enero de 2018). "Ritanserina, un nuevo agente dirigido al subtipo mesenquimatoso de glioblastomas". Neurooncología . 20 (2): 151-152. doi :10.1093/neuonc/nox240. PMC 5786216 . PMID  29365204. 
  8. ^ Granade ME, Manigat LC, Lemke MC, Purow BW, Harris TE (marzo de 2022). "Identificación de análogos de ritanserina que muestran especificidad de isoforma DGK". Farmacología Bioquímica . 197 : 114908. doi : 10.1016/j.bcp.2022.114908. PMC 8858877 . PMID  34999054. 
  9. ^ Campbell ST, Franks CE, Borne AL, Shin M, Zhang L, Hsu KL (noviembre de 2018). "Descubrimiento quimioproteómico de una red de quinasa dirigida a ritanserina que media la muerte celular apoptótica de las células tumorales de pulmón". Farmacología molecular . 94 (5): 1246-1255. doi : 10,1124/mol.118.113001. PMC 6160665 . PMID  30158316. 
  10. ^ ab Akhondzadeh S, Malek-Hosseini M, Ghoreishi A, Raznahan M, Rezazadeh SA (diciembre de 2008). "Efecto de la ritanserina, un antagonista de 5HT2A/2C, sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia: un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo". Progresos en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológica . 32 (8): 1879–1883. doi :10.1016/j.pnpbp.2008.08.020. PMID  18801405. S2CID  12270281.
  11. ^ abc Leysen JE, Gommeren W, Van Gompel P, Wynants J, Janssen PF, Laduron PM (junio de 1985). "Propiedades de unión al receptor in vitro e in vivo de ritanserina: un antagonista de la serotonina S2 muy potente y de acción prolongada". Farmacología molecular . 27 (6): 600–611. PMID  2860558.
  12. ^ Especies no autóctonas nocivas en los Estados Unidos. Editorial DIANE. 1 de febrero de 1993. págs. 361–. ISBN 978-0-7881-0441-1.
  13. ^ Lowe III JA (mayo de 1994). "Antipsicóticos atípicos basados ​​en la hipótesis de la relación D2/5-HT2". Química Medicinal Actual . Editores científicos de Bentham. págs.52–.
  14. ^ "Productos Micromedex: inicie sesión".
  15. ^ Sociedad Farmacéutica Suiza (2000). Sociedad Farmacéutica Suiza (ed.). Index Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos. Taylor y Francisco. ISBN 978-3-88763-075-1.
  16. ^ ab Atkin T, Comai S, Gobbi G (abril de 2018). "Fármacos para el insomnio más allá de las benzodiazepinas: farmacología, aplicaciones clínicas y descubrimiento". Revisiones farmacológicas . 70 (2): 197–245. doi : 10.1124/pr.117.014381 . PMID  29487083. S2CID  3578916.
  17. ^ Nappi G, Sandrini G, Granella F, Ruiz L, Cerutti G, Facchinetti F, et al. (junio de 1990). "Un nuevo antagonista 5-HT2 (ritanserina) en el tratamiento del dolor de cabeza crónico con depresión. Un estudio doble ciego frente a amitriptilina". Dolor de cabeza . 30 (7): 439–444. doi :10.1111/j.1526-4610.1990.hed3007439.x. hdl : 11380/740716 . PMID  2119355. S2CID  25781431.
  18. ^ Prous J, Castaner J (mayo de 1986). "Ritanserina". Drogas del futuro . 11 (5): 391. doi :10.1358/dof.1986.011.05.50826.
  19. ^ US 4485107, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, expedido en 1984, asignado a Janssen Pharmaceutica NV 
  20. ^ EP 0110435, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, expedido en 1989, asignado a Janssen Pharmaceutica NV