La ritanserina , también conocida por su nombre clave de desarrollo R-55667 , es un medicamento antagonista de la serotonina descrito como ansiolítico , antidepresivo , antiparkinsoniano y antihipertensivo . [1] [2] [3] Se investigó principalmente como fármaco para tratar el insomnio, especialmente para mejorar la calidad del sueño al aumentar significativamente el sueño de ondas lentas en virtud del antagonismo potente y concomitante de 5HT2a y 5HT2c [4] [5]
Algunas de las responsabilidades de seguridad que conllevan su interrupción para el tratamiento del insomnio han llevado a su potencial reutilización en el campo de la oncología. Específicamente, la ritanserina actúa como un potente inhibidor de la diacilglicerol quinasa alfa (DGKα). Como tal, puede usarse para tratar ciertos tipos de glioblastoma [6] [7] y melanoma. También se ha utilizado como compuesto de referencia para identificar inhibidores de DGKα supuestamente más selectivos y potentes para tratar estas formas de cáncer y posiblemente otras. [8]
Además, la ritanserina bloquea la activación de c-RAF e induce la muerte celular apoptótica del cáncer de pulmón de células no pequeñas y de las células de cáncer de pulmón de células pequeñas. [9]
Farmacología
Farmacodinamia
La ritanserina actúa como antagonista selectivo del receptor 5-HT 2A (K i = 0,45 nM) y 5-HT 2C (K i = 0,71 nM) . [10] [11] Tiene una afinidad relativamente baja por los receptores H 1 , D 2 , α 1 -adrenérgicos y α 2 -adrenérgicos (39, 77, 107 y 166 veces menor en relación con el 5-HT 2A , respectivamente). [11] La afinidad de la ritanserina por el receptor 5-HT 1A es inferior a 1 μM. [11] Además de su afinidad por los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C , la ritanserina también se une y antagoniza los receptores 5-HT 1D , 5-HT 2B , 5-HT 5A , 5-HT 6 y 5. -Receptores HT7 . [12]
Ritanserina es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacional, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidosy PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña. [2] [1] También se le conoce por su nombre clave de desarrollo R-55667 . [1]
Disponibilidad
La ritanserina nunca fue aprobada ni comercializada para uso médico. [14] [15] [16]
Investigación
La ritanserina se probó en ensayos clínicos para la depresión , [3] ansiedad , esquizofrenia , [10] y migraña . [17] También se descubrió que mejora el sueño en voluntarios humanos. [dieciséis]
Síntesis
Síntesis: [18] Patentes: [19] [20]
Se condensa aminotiazol (2-tiazolamina) ( 1 ) con 2-acetilbutirolactona [517-23-7] ( 2 ) en una trampa DS hasta que el agua se haya separado. Se puede visualizar que la condensación de esta β-cetolactona implica un ataque inicial a la butirolactona reactiva por parte del nitrógeno primario; la ciclodeshidratación de ese hipotético intermedio 3 da 6-(2-hidroxietil)-7-metil-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, CID:82612453 ( 4 ). La halogenación del alcohol terminal con oxicloruro de fósforo produce 6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, [86488-00-8] ( 5 ). La alquilación con 4-(bis(4-fluorofenil)metileno)piperidina, [58113-36-3] ( 6 ) completaría la síntesis de ritanserina ( 7 ).
^ abc Elks J, ed. (14 de noviembre de 2014). Diccionario de drogas: datos químicos: datos químicos, estructuras y bibliografías. Saltador. pag. 411.ISBN 978-1-4757-2085-3. OCLC 1058412474.
^ ab Morton I, Morton IK, Hall JM (31 de octubre de 1999). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos. Medios de ciencia y negocios de Springer. págs. 249–. ISBN978-0-7514-0499-9.
^ ab Alpert JE, Fava M, Alpert JE, eds. (14 de mayo de 2014). Manual de depresión crónica: diagnóstico y tratamiento terapéutico. Prensa CRC. págs.117–. ISBN978-0-8247-5660-4.
^ Paiva T, Arriaga F, Wauquier A, Lara E, Largo R, Leitao JN (1988). "Efectos de la ritanserina sobre los trastornos del sueño de pacientes distímicos". Psicofarmacología . 96 (3): 395–9. doi :10.1007/BF00216069. PMID 3146774. S2CID 19232592.
^ Idzikowski C, Mills FJ, Glennard R (julio de 1986). "El antagonista de la 5-hidroxitriptamina-2 aumenta el sueño de ondas lentas en los humanos". Investigación del cerebro . 378 (1): 164–8. doi : 10.1016/0006-8993(86)90299-4 . PMID 3091188. S2CID 43604995.
^ Olmez I, Love S, Xiao A, Manigat L, Randolph P, McKenna BD y col. (Enero de 2018). "Apuntar al subtipo mesenquimal en glioblastoma y otros cánceres mediante la inhibición de la diacilglicerol quinasa alfa". Neurooncología . 20 (2): 192–202. doi :10.1093/neuonc/nox119. PMC 5777487 . PMID 29048560.
^ Audia A, Bhat KP (enero de 2018). "Ritanserina, un nuevo agente dirigido al subtipo mesenquimatoso de glioblastomas". Neurooncología . 20 (2): 151-152. doi :10.1093/neuonc/nox240. PMC 5786216 . PMID 29365204.
^ Granade ME, Manigat LC, Lemke MC, Purow BW, Harris TE (marzo de 2022). "Identificación de análogos de ritanserina que muestran especificidad de isoforma DGK". Farmacología Bioquímica . 197 : 114908. doi : 10.1016/j.bcp.2022.114908. PMC 8858877 . PMID 34999054.
^ Campbell ST, Franks CE, Borne AL, Shin M, Zhang L, Hsu KL (noviembre de 2018). "Descubrimiento quimioproteómico de una red de quinasa dirigida a ritanserina que media la muerte celular apoptótica de las células tumorales de pulmón". Farmacología molecular . 94 (5): 1246-1255. doi : 10,1124/mol.118.113001. PMC 6160665 . PMID 30158316.
^ ab Akhondzadeh S, Malek-Hosseini M, Ghoreishi A, Raznahan M, Rezazadeh SA (diciembre de 2008). "Efecto de la ritanserina, un antagonista de 5HT2A/2C, sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia: un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo". Progresos en Neuropsicofarmacología y Psiquiatría Biológica . 32 (8): 1879–1883. doi :10.1016/j.pnpbp.2008.08.020. PMID 18801405. S2CID 12270281.
^ abc Leysen JE, Gommeren W, Van Gompel P, Wynants J, Janssen PF, Laduron PM (junio de 1985). "Propiedades de unión al receptor in vitro e in vivo de ritanserina: un antagonista de la serotonina S2 muy potente y de acción prolongada". Farmacología molecular . 27 (6): 600–611. PMID 2860558.
^ Especies no autóctonas nocivas en los Estados Unidos. Editorial DIANE. 1 de febrero de 1993. págs. 361–. ISBN978-0-7881-0441-1.
^ Lowe III JA (mayo de 1994). "Antipsicóticos atípicos basados en la hipótesis de la relación D2/5-HT2". Química Medicinal Actual . Editores científicos de Bentham. págs.52–.
^ "Productos Micromedex: inicie sesión".
^ Sociedad Farmacéutica Suiza (2000). Sociedad Farmacéutica Suiza (ed.). Index Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos. Taylor y Francisco. ISBN978-3-88763-075-1.
^ ab Atkin T, Comai S, Gobbi G (abril de 2018). "Fármacos para el insomnio más allá de las benzodiazepinas: farmacología, aplicaciones clínicas y descubrimiento". Revisiones farmacológicas . 70 (2): 197–245. doi : 10.1124/pr.117.014381 . PMID 29487083. S2CID 3578916.
^ Nappi G, Sandrini G, Granella F, Ruiz L, Cerutti G, Facchinetti F, et al. (junio de 1990). "Un nuevo antagonista 5-HT2 (ritanserina) en el tratamiento del dolor de cabeza crónico con depresión. Un estudio doble ciego frente a amitriptilina". Dolor de cabeza . 30 (7): 439–444. doi :10.1111/j.1526-4610.1990.hed3007439.x. hdl : 11380/740716 . PMID 2119355. S2CID 25781431.
^ Prous J, Castaner J (mayo de 1986). "Ritanserina". Drogas del futuro . 11 (5): 391. doi :10.1358/dof.1986.011.05.50826.
^ US 4485107, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, expedido en 1984, asignado a Janssen Pharmaceutica NV
^ EP 0110435, Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, expedido en 1989, asignado a Janssen Pharmaceutica NV