El ácido quinolínico (abreviado QUIN o QA ), también conocido como ácido piridina-2,3-dicarboxílico, es un ácido dicarboxílico con una cadena principal de piridina . Es un sólido incoloro . Es el precursor biosintético de la niacina . [1]
El ácido quinolínico es un producto derivado de la vía de la quinurenina , que metaboliza el aminoácido triptófano . Actúa como agonista del receptor NMDA . [2]
El ácido quinolínico tiene un potente efecto neurotóxico . Los estudios han demostrado que el ácido quinolínico puede estar involucrado en muchos trastornos psiquiátricos , procesos neurodegenerativos en el cerebro , así como otros trastornos. Dentro del cerebro, el ácido quinolínico solo es producido por la microglia y los macrófagos activados . [3]
En 1949, L. Henderson fue uno de los primeros en describir el ácido quinolínico. Lapin continuó esta investigación al demostrar que el ácido quinolínico podía inducir convulsiones cuando se inyectaba en los ventrículos cerebrales de ratones . Sin embargo, no fue hasta 1981 que Stone y Perkins demostraron que el ácido quinolínico activa el receptor N -metil- D -aspartato (NMDAR). Después de esto, Schwarcz demostró que los niveles elevados de ácido quinolínico podían provocar neurodegeneración axonal . [4]
Una de las primeras síntesis reportadas de este ácido quinolínico fue realizada por Zdenko Hans Skraup , quien descubrió que las quinolinas sustituidas con metilo podían oxidarse a ácido quinolínico mediante permanganato de potasio. [5]
Este compuesto se encuentra disponible comercialmente. Generalmente se obtiene por oxidación de quinolina. Se han utilizado oxidantes como el ozono , [6] peróxido de hidrógeno , [7] y permanganato de potasio . La electrólisis también puede realizar la transformación. [8] [9]
El ácido quinolínico puede sufrir una descarboxilación adicional a ácido nicotínico ( niacina ):
La oxidación del aspartato por la enzima aspartato oxidasa produce iminosuccinato , que contiene los dos grupos de ácido carboxílico que se encuentran en el ácido quinolínico. La condensación del iminosuccinato con gliceraldehído-3-fosfato , mediada por la quinolinato sintasa , produce ácido quinolínico. [1]
El ácido quinolínico es un subproducto de la vía de la quinurenina , que es responsable del catabolismo del triptófano en los mamíferos . Esta vía es importante para la producción de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) y produce varios intermediarios neuroactivos , incluidos el ácido quinolínico, la quinurenina (KYN), el ácido quinurénico (KYNA), la 3-hidroxiquinurenina (3-HK) y el ácido 3-hidroxiantranílico (3-HANA). [10] [11] Las propiedades neuroactivas y excitatorias del ácido quinolínico son el resultado del agonismo del receptor NMDA en el cerebro. [11] También actúa como neurotoxina , gliotoxina, mediador proinflamatorio y molécula prooxidante. [10]
Si bien el ácido quinolínico no puede atravesar la barrera hematoencefálica, la quinurenina, [12] el triptófano y la 3-hidroxiquinurenina sí lo hacen y, posteriormente, actúan como precursores de la producción de ácido quinolínico en el cerebro. El ácido quinolínico producido en la microglía se libera y estimula los receptores NMDA , lo que produce neurotoxicidad excitatoria. [11] Si bien los astrocitos no producen ácido quinolínico directamente, sí producen KYNA, que, cuando se libera de los astrocitos, puede ser absorbido por la microglía, que a su vez puede aumentar la producción de ácido quinolínico. [10] [11]
La microglia y los macrófagos producen la gran mayoría del ácido quinolínico presente en el organismo. Esta producción aumenta durante una respuesta inmunitaria . Se sospecha que esto es resultado de la activación de las indolamino dioxigenasas (en concreto, IDO-1 e IDO-2), así como de la estimulación de la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) por citocinas inflamatorias (principalmente IFN -gamma, pero también IFN-beta e IFN-alfa). [10]
IDO-1, IDO-2 y TDO están presentes en la microglia y los macrófagos. En condiciones inflamatorias y de activación de las células T , los leucocitos son retenidos en el cerebro por la producción de citocinas y quimiocinas , lo que puede conducir a la degradación de la BHE, aumentando así el ácido quinolínico que entra en el cerebro. Además, se ha demostrado que el ácido quinolínico desempeña un papel en la desestabilización del citoesqueleto dentro de los astrocitos y las células endoteliales cerebrales , lo que contribuye a la degradación de la BHE, lo que da como resultado mayores concentraciones de ácido quinolínico en el cerebro. [13]
El ácido quinolínico es una excitotoxina en el SNC . Alcanza niveles patológicos en respuesta a la inflamación en el cerebro, que activa la microglia y los macrófagos residentes. Los niveles altos de ácido quinolínico pueden provocar una función neuronal obstaculizada o incluso la muerte apoptótica . [10] El ácido quinolínico produce su efecto tóxico a través de varios mecanismos, principalmente como su función como agonista del receptor NMDA, que desencadena una cadena de efectos nocivos, pero también a través de la peroxidación lipídica y la desestabilización del citoesqueleto. [10] Los efectos gliotóxicos del ácido quinolínico amplifican aún más la respuesta inflamatoria. El ácido quinolínico afecta a las neuronas ubicadas principalmente en el hipocampo , el cuerpo estriado y el neocórtex , debido a la selectividad hacia el ácido quinolínico por parte de los receptores NMDA específicos que residen en esas regiones. [10]
Cuando se produce una inflamación, el ácido quinolínico se produce en niveles excesivos a través de la vía de la quinurenina. Esto conduce a una sobreexcitación del receptor NMDA, lo que da como resultado una afluencia de Ca 2+ a la neurona. Los altos niveles de Ca 2+ en la neurona desencadenan una activación de vías enzimáticas destructivas, incluidas las proteínas quinasas , las fosfolipasas , la NO sintasa y las proteasas . [14] Estas enzimas degenerarán proteínas cruciales en la célula y aumentarán los niveles de NO, lo que provocará una respuesta apoptótica por parte de la célula, lo que resulta en la muerte celular.
En condiciones normales de las células, los astrocitos de la neurona proporcionarán un ciclo glutamato-glutamina , que da como resultado la recaptación de glutamato desde la sinapsis hacia la célula presináptica para su reciclaje, evitando que el glutamato se acumule hasta niveles letales dentro de la sinapsis. En altas concentraciones, el ácido quinolínico inhibe la glutamina sintetasa , una enzima crítica en el ciclo glutamato-glutamina. Además, también puede promover la liberación de glutamato y bloquear su recaptación por los astrocitos. Las tres acciones dan como resultado niveles aumentados de actividad del glutamato que podrían ser neurotóxicos. [10]
Esto produce una pérdida de la función del ciclo y una acumulación de glutamato. Este glutamato estimula aún más los receptores NMDA, actuando así sinérgicamente con el ácido quinolínico para aumentar su efecto neurotóxico al aumentar los niveles de glutamato, además de inhibir su absorción. De esta manera, el ácido quinolínico potencia su propia toxicidad. [10] Además, el ácido quinolínico produce cambios en la bioquímica y la estructura de los propios astrocitos, lo que da lugar a una respuesta apoptótica. Una pérdida de astrocitos produce un efecto proinflamatorio, que aumenta aún más la respuesta inflamatoria inicial que inicia la producción de ácido quinolínico. [10]
El ácido quinolínico también puede ejercer neurotoxicidad a través de la peroxidación lipídica, como resultado de sus propiedades prooxidantes . El ácido quinolínico puede interactuar con Fe(II) para formar un complejo que induce una especie reactiva de oxígeno y nitrógeno ( ROS / RNS ), en particular el radical hidroxilo •OH. Este radical libre causa estrés oxidativo al aumentar aún más la liberación de glutamato e inhibir su recaptación, y da como resultado la degradación del ADN además de la peroxidación lipídica. [14] También se ha observado que el ácido quinolínico aumenta la fosforilación de proteínas involucradas en la estructura celular, lo que conduce a la desestabilización del citoesqueleto . [10]
Las cortezas prefrontales en los cerebros post-mortem de pacientes con depresión mayor y depresión bipolar contienen una inmunorreactividad aumentada del ácido quinolínico en comparación con los cerebros de pacientes que nunca han tenido depresión. [15] El hecho de que los antagonistas del receptor NMDA posean propiedades antidepresivas sugiere que los niveles aumentados de ácido quinolínico en pacientes con depresión pueden sobreactivar los receptores NMDA. [11] Al inducir niveles aumentados de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo con interferón α , los investigadores han demostrado que los niveles aumentados de ácido quinolínico se correlacionan con un aumento de los síntomas depresivos. [16]
El aumento de los niveles de ácido quinolínico podría contribuir a la apoptosis de los astrocitos y ciertas neuronas, lo que da como resultado una menor síntesis de factores neurotróficos . Con menos factores neurotróficos, la red astrocito- microglia -neuronal es más débil y, por lo tanto, es más probable que se vea afectada por factores ambientales como el estrés. Además, el aumento de los niveles de ácido quinolínico podría desempeñar un papel en el deterioro de la red glial -neuronal, que podría estar asociada con la naturaleza recurrente y crónica de la depresión. [15]
Además, los estudios han demostrado que el estrés crónico leve impredecible (UCMS) puede provocar el metabolismo del ácido quinolínico en la amígdala y el cuerpo estriado y una reducción de la vía del ácido quinolínico en la corteza cingulada . Los experimentos con ratones demuestran cómo el ácido quinolínico puede afectar el comportamiento y actuar como ansiogénico endógeno . Por ejemplo, cuando aumentan los niveles de ácido quinolínico, los ratones socializan y se acicalan durante períodos de tiempo más cortos. [16] También hay evidencia de que el aumento de las concentraciones de ácido quinolínico puede desempeñar un papel en la depresión adolescente . [15]
El ácido quinolínico puede estar involucrado en la esquizofrenia ; sin embargo, no se han realizado investigaciones para examinar los efectos específicos del ácido quinolínico en la esquizofrenia. Hay muchos estudios que muestran que el ácido quinurénico (KYNA) desempeña un papel en los síntomas positivos de la esquizofrenia, y ha habido algunas investigaciones que sugieren que la 3-hidroxiquinurenina (OHK) también desempeña un papel en la enfermedad. Debido a que el ácido quinolínico está fuertemente asociado con KYNA y OHK, también puede desempeñar un papel en la esquizofrenia. [11] [15]
Los efectos citotóxicos del ácido quinolínico explicados en la sección de toxicidad amplifican la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas .
El ácido quinolínico puede contribuir a las causas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los investigadores han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la corteza motora y la médula espinal en pacientes con ELA. Estas concentraciones aumentadas de ácido quinolínico podrían provocar neurotoxicidad . Además, el ácido quinolínico está asociado con la sobreestimulación de los receptores NMDA en las neuronas motoras. Los estudios han demostrado que el ácido quinolínico conduce a la despolarización de las neuronas motoras espinales al interactuar con los receptores NMDA en esas células en ratas. Además, el ácido quinolínico desempeña un papel en la disfunción mitocondrial en las neuronas. Todos estos efectos podrían contribuir a los síntomas de la ELA. [17]
Los investigadores han encontrado una correlación entre el ácido quinolínico y la enfermedad de Alzheimer . Por ejemplo, los estudios han encontrado en los cerebros post-mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer niveles más altos de ácido quinolínico neuronal y que el ácido quinolínico puede asociarse con la proteína tau . [11] [18] Además, los investigadores han demostrado que el ácido quinolínico aumenta la fosforilación de tau in vitro en neuronas fetales humanas [11] [18] e induce diez genes neuronales , incluidos algunos que se sabe que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer. [18] En estudios de inmunorreactividad , los investigadores han encontrado que la inmunorreactividad del ácido quinolínico es más fuerte en las células gliales que se encuentran cerca de las placas amiloides y que existe inmunorreactividad con los ovillos neurofibrilares . [11]
La isquemia cerebral se caracteriza por un flujo sanguíneo insuficiente al cerebro. Los estudios con jerbos isquémicos indican que, después de un retraso, los niveles de ácido quinolínico aumentan significativamente, lo que se correlaciona con un mayor daño neuronal. [15] [19] Además, los investigadores han descubierto que, después de una isquemia global transitoria, hay microglia que contiene ácido quinolínico dentro del cerebro. Después de la isquemia cerebral, la muerte neuronal tardía puede ocurrir en parte debido a la microglia central y los macrófagos , que poseen y secretan ácido quinolínico. Esta neurodegeneración tardía podría estar asociada con el daño cerebral crónico que sigue a un accidente cerebrovascular . [19]
Los estudios han demostrado que existe una correlación entre los niveles de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la gravedad del trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND). Alrededor del 20% de los pacientes con VIH padecen este trastorno. Las concentraciones de ácido quinolínico en el LCR se asocian a diferentes etapas del HAND. Por ejemplo, los niveles elevados de ácido quinolínico después de la infección se correlacionan con una ralentización perceptivo-motora en los pacientes. Luego, en etapas posteriores del VIH, el aumento de las concentraciones de ácido quinolínico en el LCR de los pacientes con HAND se correlaciona con la encefalitis por VIH y la atrofia cerebral . [20]
También se ha encontrado ácido quinolínico en los cerebros de pacientes con HAND. De hecho, la cantidad de ácido quinolínico encontrada en el cerebro de pacientes con HAND puede ser hasta 300 veces mayor que la encontrada en el LCR. [21] Las neuronas expuestas al ácido quinolínico durante largos períodos de tiempo pueden desarrollar anomalías del citoesqueleto , vacuolización y muerte celular. Los cerebros de los pacientes con HAND contienen muchos de estos defectos. Además, los estudios en ratas han demostrado que el ácido quinolínico puede provocar la muerte neuronal en las estructuras cerebrales afectadas por HAND, incluido el cuerpo estriado , el hipocampo , la sustancia negra y la corteza no límbica . [20]
Los niveles de ácido quinolínico en el LCR de pacientes con SIDA y demencia asociada al SIDA pueden ser hasta veinte veces superiores a lo normal. Al igual que en los pacientes con VIH, esta mayor concentración de ácido quinolínico se correlaciona con disfunción cognitiva y motora. Cuando los pacientes fueron tratados con zidovudina para disminuir los niveles de ácido quinolínico, la cantidad de mejoría neurológica se relacionó con la cantidad de ácido quinolínico disminuido. [21]
En las etapas iniciales de la enfermedad de Huntington , los pacientes presentan niveles de ácido quinolínico sustancialmente aumentados, en particular en el neoestriado y la corteza . Estas áreas del cerebro que tuvieron el mayor daño en estas etapas. [17] [19] El aumento de ácido quinolínico se correlaciona con la activación temprana de la microglia y el aumento de los niveles cerebrales de 3-hidroxiquinurenina (3-HK). Además, estos niveles aumentados de ácido quinolínico son lo suficientemente grandes como para producir daño neuronal excitotóxico . [11] Los estudios han demostrado que la activación de los receptores NMDA por ácido quinolínico conduce a la disfunción neuronal y la muerte de las neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSN) estriatales . [17]
Los investigadores utilizan ácido quinolínico para estudiar la enfermedad de Huntington en muchos organismos modelo. Debido a que la inyección de ácido quinolínico en el cuerpo estriado de roedores induce cambios electrofisiológicos, neuropatológicos y de comportamiento similares a los encontrados en la enfermedad de Huntington, este es el método más común que los investigadores utilizan para producir un fenotipo de la enfermedad de Huntington . [15] [19] Los cambios neurológicos producidos por las inyecciones de ácido quinolínico incluyen niveles alterados de glutamato , GABA y otros aminoácidos . Las lesiones en el pallidum pueden suprimir los efectos del ácido quinolínico en monos inyectados con ácido quinolínico en su cuerpo estriado. En humanos, tales lesiones también pueden disminuir algunos de los efectos de la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson . [21]
Se cree que la neurotoxicidad del ácido quinolínico desempeña un papel en la enfermedad de Parkinson . [17] [22] Los estudios muestran que el ácido quinolínico está involucrado en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La degeneración de SN es una de las características clave de la enfermedad de Parkinson. La microglia asociada con las células dopaminérgicas en la SN produce ácido quinolínico en esta ubicación cuando los científicos inducen los síntomas de la enfermedad de Parkinson en macacos . Los niveles de ácido quinolínico son demasiado altos en estos sitios para ser controlados por KYNA, lo que provoca la aparición de neurotoxicidad. [17]
Los niveles de ácido quinolínico aumentan en los cerebros de niños infectados con una variedad de infecciones bacterianas del sistema nervioso central (SNC) , [19] [21] de pacientes con poliovirus , [21] y de pacientes con enfermedad de Lyme con afectación del SNC . [15] [21] Además, se han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en pacientes con lesiones traumáticas del SNC, pacientes con deterioro cognitivo con el envejecimiento, pacientes con hiperamonemia , pacientes con hipoglucemia y pacientes con lupus eritematoso sistémico . También, se ha encontrado que las personas con malaria y los pacientes con atrofia olivopontocerebelosa tienen un metabolismo elevado del ácido quinolínico . [21]
La reducción de los efectos excitotóxicos del ácido quinolínico es objeto de investigación en curso. Se ha demostrado que los antagonistas de NMDAr protegen a las neuronas motoras de la excitotoxicidad resultante de la producción de ácido quinolínico. [10] El ácido quinurénico, otro producto de la vía de la quinurenina, actúa como antagonista del receptor NMDA . [23]
El ácido quinurénico actúa así como neuroprotector , al reducir la peligrosa sobreactivación de los receptores NMDA. Por tanto, la manipulación de la vía de la quinurenina para alejarla del ácido quinolínico y acercarla al ácido quinurénico es un objetivo terapéutico importante. Se ha demostrado que la nicotinilalanina es un inhibidor de la quinurenina hidroxilasa, lo que produce una disminución de la producción de ácido quinolínico, favoreciendo así la producción de ácido quinurénico. [23] Este cambio de equilibrio tiene el potencial de reducir la hiperexcitabilidad y, por tanto, el daño excitotóxico producido por los niveles elevados de ácido quinolínico. [23] Los esfuerzos terapéuticos también se centran en los antioxidantes , que han demostrado proporcionar protección contra las propiedades prooxidantes del ácido quinolínico. [10]
Norharmane suprime la producción de ácido quinolínico, 3-hidroxiquinurenina y óxido nítrico sintasa , actuando así como neuroprotector. [24] Los fenoles naturales como el hidrato de catequina , la curcumina y el galato de epigalocatequina reducen la neurotoxicidad del ácido quinolínico, a través de mecanismos antioxidantes y posiblemente de entrada de calcio. [25] Los inhibidores de COX-2 , como licofelona, también han demostrado propiedades protectoras contra los efectos neurotóxicos del ácido quinolínico. La COX-2 se regula positivamente en muchos trastornos neurotóxicos y se asocia con una mayor producción de ROS. Los inhibidores han demostrado cierta evidencia de eficacia en trastornos de salud mental como el trastorno depresivo mayor , la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington . [23]