La neurotoxicidad es una forma de toxicidad en la que un agente biológico, químico o físico produce un efecto adverso sobre la estructura o función del sistema nervioso central y/o periférico . [1] Ocurre cuando la exposición a una sustancia – específicamente, una neurotoxina o neurotóxico – altera la actividad normal del sistema nervioso de tal manera que causa un daño permanente o reversible al tejido nervioso . [1] Esto eventualmente puede alterar o incluso matar las neuronas , que son células que transmiten y procesan señales en el cerebro y otras partes del sistema nervioso. La neurotoxicidad puede resultar de trasplantes de órganos , tratamientos de radiación , ciertas terapias con medicamentos , uso de drogas recreativas , exposición a metales pesados , mordeduras de ciertas especies de serpientes venenosas , pesticidas , [2] [3] ciertos solventes de limpieza industriales , [4] combustibles [5 ] y determinadas sustancias naturales. Los síntomas pueden aparecer inmediatamente después de la exposición o retrasarse. Pueden incluir debilidad o entumecimiento de las extremidades, pérdida de memoria, visión y/o intelecto, conductas obsesivas y/o compulsivas incontrolables, delirios, dolor de cabeza, problemas cognitivos y de conducta y disfunción sexual. La exposición crónica al moho en los hogares puede provocar neurotoxicidad que puede no aparecer durante meses o años de exposición. [6] Todos los síntomas enumerados anteriormente son consistentes con la acumulación de micotoxinas del moho. [7]
El término neurotoxicidad implica la participación de una neurotoxina; sin embargo, el término neurotóxico puede usarse de manera más vaga para describir estados que se sabe que causan daño cerebral físico , pero en los que no se ha identificado ninguna neurotoxina específica. [ cita necesaria ]
La presencia de déficits neurocognitivos por sí sola no suele considerarse prueba suficiente de neurotoxicidad, ya que muchas sustancias pueden afectar el rendimiento neurocognitivo sin provocar la muerte de las neuronas. Esto puede deberse a la acción directa de la sustancia, siendo el deterioro y los déficits neurocognitivos temporales y resolviendo cuando la sustancia se elimina del organismo. En algunos casos, el nivel o el tiempo de exposición pueden ser críticos, y algunas sustancias sólo se vuelven neurotóxicas en determinadas dosis o períodos de tiempo. Algunas de las toxinas cerebrales naturales más comunes que provocan neurotoxicidad como resultado del uso prolongado de drogas son la beta amiloide (Aβ), el glutamato , la dopamina y los radicales de oxígeno . Cuando están presentes en altas concentraciones, pueden provocar neurotoxicidad y muerte ( apoptosis ). Algunos de los síntomas que resultan de la muerte celular incluyen pérdida del control motor, deterioro cognitivo y disfunción del sistema nervioso autónomo. Además, se ha descubierto que la neurotoxicidad es una de las principales causas de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). [ cita necesaria ]
Se descubrió que la beta amiloide (Aβ) causa neurotoxicidad y muerte celular en el cerebro cuando está presente en altas concentraciones. Aβ resulta de una mutación que ocurre cuando las cadenas de proteínas se cortan en lugares incorrectos, lo que da como resultado cadenas de diferentes longitudes que no se pueden utilizar. Así, se dejan en el cerebro hasta que se descomponen, pero si se acumulan en cantidades suficientes, forman placas que son tóxicas para las neuronas . Aβ utiliza varias rutas en el sistema nervioso central para provocar la muerte celular. Un ejemplo es a través del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR), que es un receptor que se encuentra comúnmente a lo largo de las superficies de las células que responden a la estimulación de la nicotina, encendiéndolas o apagándolas. Se descubrió que Aβ manipula el nivel de nicotina en el cerebro junto con la MAP quinasa , otro receptor de señalización, para provocar la muerte celular. Otra sustancia química del cerebro que regula el Aβ es la JNK ; Esta sustancia química detiene la vía de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), que normalmente funciona como control de la memoria en el cerebro. Como resultado, esta vía que favorece la memoria se detiene y el cerebro pierde la función esencial de la memoria. La pérdida de memoria es un síntoma de enfermedades neurodegenerativas , incluida la EA. Otra forma en que Aβ provoca la muerte celular es mediante la fosforilación de AKT ; esto ocurre cuando el grupo fosfato está unido a varios sitios de la proteína. Esta fosforilación permite que AKT interactúe con BAD , una proteína que se sabe que causa la muerte celular. Por tanto, un aumento de Aβ produce un aumento del complejo AKT/BAD, lo que a su vez detiene la acción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 , que normalmente funciona para detener la muerte celular, provocando una degradación neuronal acelerada y la progresión de la EA. [ cita necesaria ]
El glutamato es una sustancia química que se encuentra en el cerebro y que representa una amenaza tóxica para las neuronas cuando se encuentra en altas concentraciones. Este equilibrio de concentración es extremadamente delicado y generalmente se encuentra en cantidades milimolares a nivel extracelular. Cuando se altera, se produce una acumulación de glutamato como resultado de una mutación en los transportadores de glutamato , que actúan como bombas para eliminar el glutamato de la sinapsis. Esto hace que la concentración de glutamato sea varias veces mayor en la sangre que en el cerebro; a su vez, el cuerpo debe actuar para mantener el equilibrio entre las dos concentraciones bombeando el glutamato fuera del torrente sanguíneo hacia las neuronas del cerebro. En caso de mutación, los transportadores de glutamato no pueden bombear el glutamato de regreso a las células; por tanto, se acumula una mayor concentración en los receptores de glutamato . Esto abre los canales iónicos, permitiendo que el calcio ingrese a la célula causando excitotoxicidad. El glutamato provoca la muerte celular al activar los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA); Estos receptores provocan una mayor liberación de iones de calcio (Ca 2+ ) en las células. Como resultado, el aumento de la concentración de Ca 2+ aumenta directamente el estrés sobre las mitocondrias , lo que resulta en una fosforilación oxidativa excesiva y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la activación de la óxido nítrico sintasa , lo que finalmente conduce a la muerte celular. También se descubrió que Aβ ayuda en esta ruta hacia la neurotoxicidad al mejorar la vulnerabilidad de las neuronas al glutamato. [ cita necesaria ]
La formación de radicales de oxígeno en el cerebro se logra a través de la vía del óxido nítrico sintasa (NOS). Esta reacción ocurre como respuesta a un aumento en la concentración de Ca 2+ dentro de una célula cerebral. Esta interacción entre Ca 2+ y NOS da como resultado la formación del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que luego pasa de la membrana plasmática al citoplasma. Como paso final, la NOS se desfosforila produciendo óxido nítrico (NO), que se acumula en el cerebro, aumentando su estrés oxidativo . Hay varios ROS, incluidos el superóxido , el peróxido de hidrógeno y el hidroxilo , todos los cuales conducen a neurotoxicidad. Naturalmente, el cuerpo utiliza un mecanismo defensivo para disminuir los efectos fatales de las especies reactivas empleando ciertas enzimas para descomponer las ROS en moléculas pequeñas y benignas de oxígeno y agua simples. Sin embargo, esta descomposición de las ROS no es del todo eficiente; algunos residuos reactivos quedan en el cerebro para acumularse, lo que contribuye a la neurotoxicidad y la muerte celular. El cerebro es más vulnerable al estrés oxidativo que otros órganos, debido a su baja capacidad oxidativa. Debido a que las neuronas se caracterizan como células posmitóticas , lo que significa que viven con daño acumulado a lo largo de los años, la acumulación de ROS es fatal. Por lo tanto, los niveles elevados de ROS envejecen las neuronas, lo que conduce a procesos neurodegenerativos acelerados y, en última instancia, al avance de la EA.
El metabolito autotoxina de la dopamina producido endógenamente, el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), es un potente inductor de la muerte celular programada (apoptosis) en las neuronas dopaminérgicas. [8] DOPAL puede desempeñar un papel importante en la patología de la enfermedad de Parkinson . [9] [10]
Ciertos medicamentos, el más famoso el pesticida y metabolito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridin-1-io), pueden inducir la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. [11] MPP+ interactúa con la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias para generar especies reactivas de oxígeno que causan daño oxidativo generalizado y, en última instancia, muerte celular. [12] [13] MPP+ es producido por la monoaminooxidasa B como un metabolito de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) y su toxicidad es particularmente significativa para las neuronas dopaminérgicas debido a una transportador activo en aquellas células que lo llevan al citoplasma. [13] La neurotoxicidad de MPP+ se investigó por primera vez después de que se produjera MPTP como un contaminante en la petidina sintetizada por un estudiante de posgrado en química, que se inyectó el fármaco contaminado y desarrolló Parkinson manifiesto en cuestión de semanas. [12] [11] El descubrimiento del mecanismo de toxicidad fue un avance importante en el estudio de la enfermedad de Parkinson, y el compuesto ahora se utiliza para inducir la enfermedad en animales de investigación. [11] [14]
El pronóstico depende de la duración y el grado de exposición y de la gravedad de la lesión neurológica. En algunos casos, la exposición a neurotoxinas o neurotóxicos puede ser fatal. En otros, los pacientes pueden sobrevivir pero no recuperarse por completo. En otras situaciones, muchas personas se recuperan completamente después del tratamiento. [15]
La palabra neurotoxicidad ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) utiliza formas combinadas de neuro- + tox- + -icidad , lo que produce " intoxicación del tejido nervioso ".
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite book}}: |last=tiene nombre genérico ( ayuda )