La lisdexanfetamina , que se vende bajo las marcas Vyvanse y Elvanse , entre otras, es un medicamento estimulante que se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños y adultos y para el trastorno por atracón moderado a severo en adultos. [15] La lisdexanfetamina se toma por vía oral . Sus efectos generalmente comienzan dentro de las dos horas y duran hasta 14 horas. [15]
Los efectos secundarios comunes de la lisdexanfetamina incluyen pérdida de apetito , ansiedad , diarrea , dificultad para dormir , irritabilidad y náuseas . [15] Los efectos secundarios raros pero graves incluyen manía , muerte cardíaca súbita en aquellos con problemas cardíacos subyacentes y psicosis . [15] Tiene un alto potencial de abuso de sustancias . [7] [15] El síndrome serotoninérgico puede ocurrir si se usa con ciertos otros medicamentos. [15] Su uso durante el embarazo puede resultar en daño al bebé y el fabricante no recomienda su uso durante la lactancia . [16] [15] [17]
La lisdexanfetamina es un profármaco inactivo que actúa después de ser convertido por el cuerpo en dextroanfetamina , un estimulante del sistema nervioso central (SNC) . [15] [18] Químicamente, la lisdexanfetamina está compuesta por el aminoácido L -lisina , unido a la dextroanfetamina. [19]
La lisdexanfetamina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2007 y en la Unión Europea en 2012. [15] [20] En 2022, fue el 69.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 9 millones de recetas. [21] [22] Es una sustancia controlada de Clase B en el Reino Unido, una droga controlada de la Lista 8 en Australia y una sustancia controlada de la Lista II en los Estados Unidos. [16] [23]
La lisdexanfetamina se utiliza principalmente como tratamiento para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y el trastorno por atracones ; [7] tiene usos no aprobados similares a los de otras anfetaminas farmacéuticas. [14] Las personas mayores de 65 años no fueron evaluadas comúnmente en ensayos clínicos de lisdexanfetamina para el TDAH. [7] Según una revisión sistemática de 2019, la lisdexanfetamina fue el tratamiento más eficaz para el TDAH en adultos . [24]
Se sabe que la exposición prolongada a dosis suficientemente altas de anfetaminas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, [25] [26] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [27] [28] [29] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [27] [28] [29]
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. [30] [31] [32] Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. [30] [31] Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [nota 1] en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial , la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima , el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [30] [32] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. [31] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [30]
Los modelos actuales del TDAH sugieren que está asociado con deterioros funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [33] estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de noradrenalina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . [33] Los estimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [34] [33] [35] Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [36] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor desempeño en la escuela, son menos distraídos e impulsivos y tienen períodos de atención más largos. [37] [38] Las revisiones Cochrane [nota 2] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [40] [41] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [42]
El trastorno por atracón (BED) se caracteriza por episodios recurrentes y persistentes de atracones compulsivos. [43] Estos episodios suelen ir acompañados de una angustia marcada y una sensación de pérdida de control sobre la alimentación. [43] La fisiopatología del BED no se entiende completamente, pero se cree que implica un circuito de recompensa dopaminérgico disfuncional a lo largo del circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical . [44] [45] A partir de julio de 2024, la lisdexanfetamina es la única farmacoterapia aprobada por la USFDA y la TGA para el BED. [46] [47] La evidencia sugiere que la eficacia del tratamiento con lisdexanfetamina en el BED está respaldada al menos en parte por una superposición psicopatológica entre el BED y el TDAH, y este último se conceptualiza como un trastorno del control cognitivo que también se beneficia del tratamiento con lisdexanfetamina. [44] [45]
Los efectos terapéuticos de la lisdexanfetamina para el trastorno por atracón implican principalmente una acción directa en el sistema nervioso central después de la conversión a su metabolito farmacológicamente activo, la dextroanfetamina. [47] A nivel central, la dextroanfetamina aumenta la actividad neurotransmisora de la dopamina y la noradrenalina en las regiones corticales prefrontales que regulan el control cognitivo del comportamiento. [44] [47] De manera similar a su efecto terapéutico en el TDAH, la dextroanfetamina mejora el control cognitivo y puede reducir la impulsividad en pacientes con trastorno por atracón al mejorar los procesos cognitivos responsables de anular las respuestas de alimentación prepotentes que preceden a los episodios de atracones. [44] [49] [50] Además, las acciones de la dextroanfetamina fuera del sistema nervioso central también pueden contribuir a sus efectos terapéuticos en el trastorno por atracón. Periféricamente, la dextroanfetamina desencadena la lipólisis a través de la señalización noradrenérgica en las células grasas adiposas , lo que lleva a la liberación de triglicéridos en el plasma sanguíneo para ser utilizados como sustrato de combustible. [45] [51] La dextroanfetamina también activa TAAR1 en órganos periféricos a lo largo del tracto gastrointestinal que están involucrados en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. [48] En conjunto, estas acciones confieren un efecto anorexigénico que promueve la saciedad en respuesta a la alimentación y puede disminuir los atracones como efecto secundario. [50] [48]
Las revisiones médicas de ensayos controlados aleatorios han demostrado que la lisdexanfetamina, en dosis entre 50 y 70 mg, es segura y eficaz para el tratamiento del trastorno por atracón moderado a grave en adultos. [fuentes 1] Estas revisiones sugieren que la lisdexanfetamina es persistentemente eficaz en el tratamiento del trastorno por atracón y se asocia con reducciones significativas en el número de días de atracones y episodios de atracones por semana. [fuentes 1] Además, una revisión sistemática metaanalítica destacó un estudio de seguridad y tolerabilidad de extensión de 12 meses de etiqueta abierta que informó que la lisdexanfetamina siguió siendo eficaz para reducir el número de días de atracones durante la duración del estudio. [50] Además, tanto una revisión como una revisión sistemática metaanalítica encontraron que la lisdexanfetamina era superior al placebo en varias medidas de resultados secundarios, incluido el cese persistente de los atracones, la reducción de los síntomas de atracones relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo, la reducción del peso corporal y la reducción de los triglicéridos. [45] [50] La lisdexanfetamina, como todas las anfetaminas farmacéuticas, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles tanto en el trastorno por atracón como en sus comorbilidades. [46] [50] Según las revisiones de estudios de neuroimagen que involucraron a participantes diagnosticados con trastorno por atracón, la neuroplasticidad terapéutica en las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas del uso a largo plazo de lisdexanfetamina puede estar implicada en mejoras duraderas en la regulación de las conductas alimentarias que se observan incluso después de suspender el medicamento. [46] [47] [50]
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [53] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. [54] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina cerebroespinal ; [55] [56] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [54] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan cada componente del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [56] [57]
El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamínico en el ARAS. [55] [58] [59] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [57] [59] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [55] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto en la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la noradrenalina y la serotonina. [55] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS están involucrados en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", con el efecto de la anfetamina sobre la noradrenalina y la serotonina contribuyendo a la supresión del sueño REM y a una posible reducción de la cataplejía en dosis altas. [55] [54] [57]
La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [60] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en relación con otros estimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [61] [62] [63] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [55] [61] [60] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [55] [61] [60] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar de forma dosis-dependiente los síntomas de cataplejía. [55] [61] [60] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM de la dextroanfetamina como una opción de tratamiento para la narcolepsia. [60]
En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [64] [65] Se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del receptor α 2 -adrenérgico en la corteza prefrontal . [34] [64] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [66] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [34] [67] La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [34] [68] [69] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y realizar exámenes. [34] [69] [70] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autodeclarado, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [71] [72] [73] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [34] [69]
La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [74] [75] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [76] [77] En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [74] [78] [79] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [78] [79] [80] La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [79] [81] [82] En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [74] [78] sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la rápida degradación muscular y la temperatura corporal elevada . [83] [78]
La lisdexanfetamina está disponible como sal de dimesilato en forma de cápsulas orales y tabletas masticables . [7] Una dosis de 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina es aproximadamente equimolar a una dosis de 20 mg de sulfato de dextroanfetamina o a 15 mg de base libre de dextroanfetamina en términos de la cantidad de dextroanfetamina contenida. [13] [84] [85] Las cápsulas de lisdexanfetamina se pueden tragar intactas, o se pueden abrir y mezclar en agua, yogur o puré de manzana y consumir de esa manera. [7] [86]
La lisdexanfetamina farmacéutica está contraindicada en personas con hipersensibilidad a los productos de anfetamina o a cualquiera de los ingredientes inactivos de la formulación . [7] También está contraindicada en pacientes que han usado un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) en los últimos 14 días. [7] [87] Los productos de anfetamina están contraindicados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA) en personas con antecedentes de abuso de drogas , enfermedad cardíaca o agitación o ansiedad graves, o en aquellos que actualmente experimentan arteriosclerosis , glaucoma , hipertiroidismo o hipertensión grave . [88] Sin embargo, una declaración de consenso europea sobre el TDAH en adultos señaló que los estimulantes no empeoran el abuso de sustancias en adultos con TDAH y trastorno por consumo de sustancias comórbido y no deben evitarse en estos individuos. [89] En cualquier caso, la declaración señaló que los estimulantes de liberación inmediata deben evitarse en aquellos con TDAH y trastorno por consumo de sustancias y que las formulaciones estimulantes de liberación más lenta como OROS Se debe preferir el metilfenidato (Concerta) y la lisdexanfetamina debido a su menor potencial de mal uso. [89] La información de prescripción aprobada por la Administración Australiana de Productos Terapéuticos contraindica además la anorexia . [90]
Los productos que contienen lisdexanfetamina tienen un perfil de seguridad comparable al de los que contienen anfetamina . [19] Los principales efectos secundarios de la lisdexanfetamina en ensayos clínicos a corto plazo (incidencia ≥5%) han incluido disminución del apetito , insomnio , sequedad de boca , pérdida de peso , irritabilidad , dolor abdominal superior , náuseas , vómitos , diarrea , estreñimiento , aumento de la frecuencia cardíaca , ansiedad , mareos y sensación de nerviosismo . [7] [15] Las tasas de efectos secundarios pueden variar en adultos, adolescentes y niños. [7] Los efectos secundarios raros pero graves de la lisdexanfetamina pueden incluir manía , muerte cardíaca súbita en aquellos con problemas cardíacos subyacentes , psicosis estimulante y síndrome serotoninérgico . [15] [7]
La lisdexanfetamina es un profármaco inactivo que se convierte en el cuerpo en dextroanfetamina, un compuesto farmacológicamente activo que es responsable de la actividad del fármaco. [99] Después de la ingestión oral, la lisdexanfetamina es descompuesta por enzimas en los glóbulos rojos para formar L -lisina , un aminoácido esencial natural, y dextroanfetamina. [7] La vida media de esta conversión es de aproximadamente 1 hora. La conversión de lisdexanfetamina en dextroanfetamina no se ve afectada por el pH gastrointestinal y es poco probable que se vea afectada por alteraciones en los tiempos de tránsito gastrointestinal normales. [7] [100] Los estudios muestran una relación lineal entre la concentración plasmática máxima de dextroanfetamina y la dosis de lisdexanfetamina hasta dosis de lisdexanfetamina de 250 mg. [101]
Los isómeros ópticos de la anfetamina , es decir, dextroanfetamina y levoanfetamina , son agonistas de TAAR1 e inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2 que pueden ingresar a las neuronas monoaminérgicas ; [92] [93] esto les permite liberar neurotransmisores monoaminérgicos ( dopamina , noradrenalina y serotonina , entre otros) de sus sitios de almacenamiento en la neurona presináptica , así como prevenir la recaptación de estos neurotransmisores de la hendidura sináptica . [92] [93]
La lisdexanfetamina se desarrolló con el objetivo de proporcionar una larga duración del efecto que sea constante a lo largo del día, con un potencial reducido de abuso. La unión del aminoácido lisina reduce la cantidad relativa de dextroanfetamina disponible en el torrente sanguíneo. Debido a que no hay dextroanfetamina libre presente en las cápsulas de lisdexanfetamina, la dextroanfetamina no se vuelve disponible a través de la manipulación mecánica, como el triturado o la extracción simple. Se necesita un proceso bioquímico relativamente sofisticado para producir dextroanfetamina a partir de lisdexanfetamina. [100] A diferencia de Adderall , que contiene sales de anfetamina en una proporción dextro:levo de 3:1, la lisdexanfetamina es una fórmula de dextroanfetamina de un solo enantiómero . [99] [88] Los estudios realizados muestran que el dimesilato de lisdexanfetamina puede tener un potencial de abuso menor que la dextroanfetamina y un perfil de abuso similar al dietilpropión en dosis aprobadas por la FDA para el tratamiento del TDAH , pero aún tiene un alto potencial de abuso cuando se excede esta dosis en más del 100%. [100]
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [83] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. [103] La anfetamina es una base débil con un p K a de 9,9; [104] en consecuencia, cuando el pH es básico, más del fármaco está en su forma de base libre soluble en lípidos y más se absorbe a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [104] [83] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en una forma catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. [104] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . [10] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [105]
Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [104] A un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [104] La orina muy ácida reducirá las vidas medias de los enantiómeros a 7 horas; [105] La orina muy alcalina aumentará las vidas medias hasta 34 horas. [105] Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 y 7 horas después de la dosis respectivamente. [104] La anfetamina se elimina por los riñones , y entre el 30 y el 40 % de la droga se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [104] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [104] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% hasta un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [104] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. [105] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [105]
La lisdexanfetamina es un profármaco de la dextroanfetamina. [13] [106] No es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal. [106] Después de la absorción en el torrente sanguíneo, la lisdexanfetamina es completamente convertida por los glóbulos rojos en dextroanfetamina y el aminoácido L -lisina por hidrólisis a través de enzimas aminopeptidasas indeterminadas . [106] [13] [84] Este es el paso limitante de la velocidad en la bioactivación de la lisdexanfetamina. [13] La vida media de eliminación de la lisdexanfetamina es generalmente inferior a 1 hora. [106] [13] Debido a la conversión necesaria de lisdexanfetamina en dextroanfetamina, los niveles de dextroanfetamina con lisdexanfetamina alcanzan su punto máximo aproximadamente una hora más tarde que con una dosis equivalente de dextroanfetamina de liberación inmediata. [13] [84] Presumiblemente debido a su activación limitada por la velocidad por los glóbulos rojos, la administración intravenosa de lisdexanfetamina muestra un tiempo muy retrasado hasta el pico y niveles máximos reducidos en comparación con la administración intravenosa de una dosis equivalente de dextroanfetamina. [13] La farmacocinética de la lisdexanfetamina es similar independientemente de si se administra por vía oral, intranasal o intravenosa. [13] [84] Por lo tanto, a diferencia de la dextroanfetamina, el uso parenteral no mejora los efectos subjetivos de la lisdexanfetamina. [13] [84] Debido a su comportamiento como profármaco y sus diferencias farmacocinéticas, la lisdexanfetamina tiene una mayor duración del efecto terapéutico que la dextroanfetamina de liberación inmediata y muestra un potencial de mal uso reducido. [13] [84]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa que contiene flavina 3 (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [fuentes 2] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [104] [107] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , [108] 4-hidroxinorefedrina , [109] y norefedrina. [110] Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [104] [111] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen los siguientes:
La lisdexanfetamina es una anfetamina sustituida con un enlace amida formado por la condensación de la dextroanfetamina con el grupo carboxilato del aminoácido esencial L -lisina . [19] La reacción ocurre con retención de la estereoquímica , por lo que el producto lisdexanfetamina existe como un solo estereoisómero . Hay muchos nombres posibles para la lisdexanfetamina según la nomenclatura de la IUPAC , pero generalmente se la nombra como N -[(2 S )-1-fenil-2-propanil] -L- lisinamida o (2 S )-2,6-diamino- N -[(1 S )-1-metil-2-feniletil]hexanamida . [121] La reacción de condensación ocurre con pérdida de agua:
Los grupos funcionales de amina son vulnerables a la oxidación en el aire, por lo que los productos farmacéuticos que los contienen suelen formularse como sales en las que esta fracción se ha protonado . Esto aumenta la estabilidad, la solubilidad en agua y, al convertir un compuesto molecular en un compuesto iónico , aumenta el punto de fusión y, por lo tanto, garantiza un producto sólido. [122] En el caso de la lisdexanfetamina, esto se logra al reaccionar con dos equivalentes de ácido metanosulfónico para producir la sal de di mesilato , un polvo soluble en agua (792 mg mL −1 ) con un color blanco a blanquecino. [7]
El dimesilato de lisdexanfetamina es una formulación comercializada que contiene dextroanfetamina. La siguiente tabla compara el fármaco con otros fármacos anfetamínicos.
La lisdexanfetamina fue desarrollada por New River Pharmaceuticals, que fue adquirida por Takeda Pharmaceuticals a través de su adquisición de Shire Pharmaceuticals , poco antes de que comenzara a comercializarse. Se desarrolló con la intención de crear una versión de la dextroanfetamina de mayor duración y menos fácil de abusar, ya que el requisito de conversión en dextroanfetamina a través de enzimas en los glóbulos rojos retrasa su inicio de acción, independientemente de la vía de administración. [130]
En febrero de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la lisdexanfetamina para el tratamiento del TDAH. [131] En agosto de 2009, Health Canada aprobó la comercialización de lisdexanfetamina para uso con receta médica. [132]
En enero de 2015, la FDA aprobó la lisdexanfetamina para el tratamiento del trastorno por atracón en adultos. [133]
La FDA dio aprobación provisional a formulaciones genéricas de lisdexanfetamina en 2015. [134] La fecha de vencimiento de la protección de patente de lisdexanfetamina en los EE. UU. fue el 24 de febrero de 2023. [134] La patente canadiense vence 20 años a partir de la fecha de presentación del 1 de junio de 2004. [135]
Las cuotas de producción para 2016 en Estados Unidos fueron de 29.750 kg. [136]
Lisdexanfetamina es la Denominación Común Internacional (DCI) y es una contracción de L -lisina - dextroanfetamina . [137]
A partir de noviembre de 2020, la lisdexanfetamina se vende bajo las siguientes marcas: Aduvanz, Elvanse, Juneve, Samexid, Tyvense, Venvanse y Vyvanse. [138]
La anfetamina se ha utilizado para tratar la depresión a partir de la década de 1930 y se ha descrito como el primer antidepresivo . [139] En estudios clínicos realizados en las décadas de 1970 y 1980, se descubrió que los psicoestimulantes, incluida la anfetamina y el metilfenidato , mejoraban transitoriamente el estado de ánimo en la mayoría de las personas con depresión y aumentaban la activación psicomotora en casi todos los individuos. [140]
Algunos ensayos clínicos que utilizaron lisdexanfetamina como terapia complementaria con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) para la depresión resistente al tratamiento indicaron que esto no es más eficaz que el uso de un ISRS o un IRSN solo. [141] Otros estudios indicaron que los psicoestimulantes potenciaban los antidepresivos y se prescribían de forma insuficiente para la depresión resistente al tratamiento. En esos estudios, los pacientes mostraron una mejora significativa en la energía, el estado de ánimo y la actividad psicomotora. [142] Las directrices clínicas recomiendan precaución en el uso de estimulantes para la depresión y los recomiendan solo como agentes complementarios de segunda o tercera línea . [143]
En febrero de 2014, Shire anunció que dos ensayos clínicos en etapa avanzada habían descubierto que Vyvanse no era un tratamiento eficaz para la depresión, y se interrumpió el desarrollo para esta indicación. [144] [145] Un metanálisis de 2018 de ensayos controlados aleatorios de lisdexanfetamina para la potenciación de los antidepresivos en personas con trastorno depresivo mayor (el primero que se realizó) descubrió que la lisdexanfetamina no era significativamente mejor que el placebo para mejorar las puntuaciones de la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg , las tasas de respuesta o las tasas de remisión . [146] Sin embargo, hubo indicios de un pequeño efecto en la mejora de los síntomas depresivos que se acercó a la significación a nivel de tendencia. [146] La lisdexanfetamina fue bien tolerada en el metanálisis. [146] La cantidad de evidencia fue limitada, con solo cuatro ensayos incluidos. [146] En un metanálisis en red posterior de 2022 , la lisdexanfetamina fue significativamente eficaz como complemento antidepresivo para la depresión resistente al tratamiento. [143]
Aunque la lisdexanfetamina ha demostrado una eficacia limitada en el tratamiento de la depresión en ensayos clínicos, un estudio clínico de fase II encontró que la adición de lisdexanfetamina a un antidepresivo mejoraba la disfunción ejecutiva en personas con trastorno depresivo mayor leve pero disfunción ejecutiva persistente. [147] [148]
Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes
Dexedrine [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-6 h] ...
Adderall [Pico: 2-3 h] [Duración: 5-7 h]
Dexedrine spansules [Pico: 7-8 h] [Duración: 12 h] ...
Adderall XR [Pico: 7-8 h] [Duración: 12 h]
Vyvanse [Pico: 3-4 h] [Duración: 12 h]
El inicio de eficacia fue más temprano para d-MPH-ER a las 0,5 horas, seguido de d, l-MPH-LA a las 1 a 2 horas, MCD a las 1,5 horas, d, l-MPH-OR a las 1 a 2 horas, MAS-XR a las 1,5 a 2 horas, MTS a las 2 horas y LDX a las 2 horas aproximadamente. ... MAS-XR y LDX tienen una larga duración de acción a las 12 horas posteriores a la dosis.
Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudado se ven afectadas estructuralmente en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en las regiones límbicas como la corteza cerebral anterior y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la infancia hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos en la estructura cerebral.
Varios otros estudios,
[97-101]
incluyendo una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia estimulante en la niñez está asociada con un riesgo reducido de uso posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol. ... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante más de períodos de tratamiento de 2 años con pocos y tolerables efectos adversos. La eficacia de la terapia a largo plazo incluye no sólo los síntomas principales del TDAH, sino también una mejor calidad de vida y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, disminuyeron en los estudios de seguimiento a largo plazo. ... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10 años), el tratamiento de por vida con estimulantes para el TDAH fue eficaz y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
investigaciones en curso han proporcionado respuestas a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de la medicación.
La mayor proporción de resultados mejorados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados). Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños de efecto se encontraron para el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con los resultados académicos, de autoestima o de función social.
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero son tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y noradrenalina. ...
Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la noradrenalina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
Solo un artículo
53
que examinaba los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión. ... Hay evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficioso importante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles de placebo, a corto plazo.
Los sujetos con trastorno por atracón presentan disminuciones sustanciales en sus vías de recompensa estriatales ventrales y una capacidad reducida para reclutar circuitos de control de impulsos frontocorticales para implementar la restricción dietética. ...
No solo existe una superposición sustancial entre la psicopatología del trastorno por atracón y el TDAH, sino también una clara asociación entre estos dos trastornos. La capacidad de la lisdexanfetamina para reducir la impulsividad y aumentar el control cognitivo en el TDAH respalda la hipótesis de que la eficacia en el trastorno por atracón depende del tratamiento de sus conductas obsesivas, compulsivas e impulsivas centrales.
Se han encontrado polimorfismos genéticos asociados con la señalización dopaminérgica anormal en individuos que presentan un comportamiento de atracones, y los episodios de atracones, que a menudo implican el consumo de alimentos muy sabrosos, estimulan aún más el sistema dopaminérgico. Esta estimulación continua puede contribuir a alteraciones progresivas en la señalización de la dopamina. Se plantea la hipótesis de que la lisdexanfetamina reduce el comportamiento de atracones al normalizar la actividad dopaminérgica. ...
Después de 12 semanas, ambos estudios encontraron reducciones significativas en el número de días de atracones por semana en el grupo de tratamiento activo en comparación con placebo (P < .001 para ambos estudios; Figura 1). También se encontró que la lisdexanfetamina era superior al placebo en una serie de medidas de resultados secundarios, incluyendo la mejoría global, el cese de los atracones durante 4 semanas y la reducción de los síntomas de atracones obsesivo-compulsivos, el peso corporal y los triglicéridos.
La LDX se usa comúnmente en el tratamiento del TDAH y es el único tratamiento para el trastorno por atracón que actualmente está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA). La LDX, como todos los estimulantes anfetamínicos, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles en el trastorno por atracón, aunque las neuroadaptaciones a largo plazo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico causadas por la LDX también pueden ser relevantes, lo que lleva a una mejor regulación de las conductas alimentarias, los procesos de atención y las conductas dirigidas a objetivos. ...
Evidentemente, existe un volumen sustancial de ensayos con evidencia de alta calidad que respalda la eficacia de la LDX en la reducción de la frecuencia de los atracones en el tratamiento de adultos con trastorno por atracón moderado a grave a dosis de 50 a 70 mg/día.
Los medicamentos estimulantes pueden ser especialmente eficaces para las personas con trastorno por atracón debido a sus efectos duales sobre los sistemas de recompensa y función ejecutiva. De hecho, la única farmacoterapia aprobada por la FDA para el trastorno por atracón es la LDX, un profármaco de d-anfetamina. ...
En humanos, los ECA encontraron que la LDX redujo los atracones y los síntomas de impulsividad/compulsividad. Cabe destacar que existe una fuerte correlación entre los síntomas de compulsividad y la gravedad/frecuencia de los episodios de atracones observados en los ensayos con LDX. Además, en individuos con trastorno por atracón, los cambios en los sistemas cerebrales prefrontales asociados con el tratamiento con LDX se relacionaron con el resultado del tratamiento.
Debido a que las respuestas conductuales en los seres humanos no están dictadas rígidamente por las entradas y los impulsos sensoriales, las respuestas conductuales pueden guiarse en cambio de acuerdo con objetivos a corto o largo plazo, la experiencia previa y el contexto ambiental. La respuesta a un postre de aspecto delicioso es diferente dependiendo de si una persona está sola mirando su refrigerador, está en una cena formal a la que asiste su jefe puntilloso, o acaba de formular el objetivo de perder 10 libras. ...
Las respuestas adaptativas dependen de la capacidad de inhibir respuestas automáticas o prepotentes (p. ej., comer vorazmente el postre o huir de la serpiente) dados ciertos contextos sociales o ambientales o metas elegidas y, en esas circunstancias, seleccionar respuestas más apropiadas. En condiciones en las que las respuestas prepotentes tienden a dominar el comportamiento, como en la adicción a las drogas, donde las señales de las drogas pueden provocar la búsqueda de la droga (Capítulo 16), o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH; descrito a continuación), pueden resultar consecuencias negativas significativas.
Nuestro metaanálisis de los cuatro conjuntos de datos de ECA (Guerdjikova et al., 2016; McElroy et al., 2015b; McElroy et al., 2016a) mostró un efecto significativo general de LDX en el cambio de los síntomas de atracones. ...
El trastorno por atracón se ha descrito como un trastorno del control de los impulsos, ya que uno de los síntomas clave del trastorno es la falta de control sobre la alimentación (American Psychiatric Association, 2013) y es posible que la LDX pueda ser eficaz en el tratamiento del trastorno por atracón, al menos en parte, al reducir la impulsividad, la compulsividad y la naturaleza repetitiva de los atracones. Existe amplia evidencia de que la pérdida del control de los impulsos en el trastorno por atracón es un factor causal en la provocación de los síntomas de atracones (Colles et al., 2008; Galanti et al., 2007; Giel et al., 2017; McElroy et al., 2016a; Nasser et al., 2004; Schag et al., 2013). Más específicamente, el trastorno por atracón se asocia con la impulsividad motora y la impulsividad no planificada, que podrían iniciar y mantener los atracones (Nasser et al., 2004). Los estudios de neuroimagen que utilizan la tarea Stroop para medir el control de los impulsos han demostrado que los pacientes con trastorno por atracón tienen una actividad fMRI BOLD disminuida en las áreas cerebrales involucradas en la autorregulación y el control de los impulsos, incluyendo VMPFC, giro frontal inferior (IFG) e ínsula durante la ejecución de la tarea en comparación con los controles delgados y obesos (Balodis et al., 2013b). ...
Es concebible que en pacientes con trastorno por atracón una dosis baja de 30 mg de LDX podría reducir la ingesta de alimentos suprimiendo el apetito o mejorando la saciedad y dosis más altas (50 y 70 mg) del fármaco pueden tener un doble efecto supresor sobre la ingesta de alimentos y la frecuencia de los atracones.
la administración de dextroanfetamina, la noradrenalina plasmática puede aumentar hasta 400 pg/ml, un nivel comparable al alcanzado durante la actividad física leve. Es probable que se produzca un efecto acumulativo en la concentración de noradrenalina cuando se administran medicamentos de tipo anfetamínico en el contexto de una enfermedad aguda o combinados con actividades que conducen a la liberación de catecolaminas, como el ejercicio. ... El efecto principal de la noradrenalina en la cetogénesis está mediado por una mayor disponibilidad de sustrato. Como lo demostraron Krentz et al., en concentraciones fisiológicas altas, la noradrenalina induce una lipólisis acelerada y aumenta significativamente la formación de NEFA. En segundo lugar, la noradrenalina estimula la cetogénesis directamente a nivel de los hepatocitos. Como informaron Keller et al., la infusión de noradrenalina aumentó la concentración de cuerpos cetónicos en mayor grado en comparación con la concentración de NEFA (155 ± 30 versus 57 ± 16 %), lo que sugiere un efecto cetogénico hepático directo.
Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de 11 semanas examinó los efectos de tres dosis de lisdexanfetamina (30 mg/día, 50 mg/día, 70 mg/día) y placebo sobre la frecuencia de los atracones. Los resultados indicaron que las dosis de 50 mg y 70 mg fueron superiores al placebo para reducir los atracones. Dos ECA de seguimiento de 12 semanas confirmaron la superioridad de las dosis de 50 y 70 mg frente al placebo para mejorar los atracones y las medidas de resultados secundarias, incluidos los síntomas obsesivo-compulsivos, el peso corporal y la mejoría global. ... Estudios posteriores de lisdexanfetamina brindaron más respaldo a la seguridad y eficacia del medicamento y brindaron evidencia adicional de que el uso continuo puede ser mejor que el placebo para prevenir las recaídas. Si bien se considera seguro y eficaz, el perfil de efectos secundarios de la lisdexanfetamina y el riesgo de uso indebido pueden hacer que no sea adecuado para ciertos pacientes.
La narcolepsia tipo 1 se denominaba "narcolepsia con cataplejía" antes de 2014 (AASM, 2005), pero pasó a denominarse NT1 en la tercera y última clasificación internacional de los trastornos del sueño (AASM, 2014). ... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1. ...
Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en LCR se consideran pacientes NT1, incluso si no informan cataplejía (en alrededor del 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza la punción lumbar) como pacientes NT2 (Baumann et al., 2014). ...
En pacientes con NT1, la ausencia de Hcrt conduce a la inhibición de regiones que suprimen el sueño REM, permitiendo así la activación de vías descendentes que inhiben las neuronas motoras, lo que lleva a la cataplejía.
A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5-30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a la cataplejía, son causados por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. ...
Las anfetaminas son excepcionalmente promotoras del estado de vigilia y, en dosis altas, también reducen la cataplejía en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción sobre las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas. ...
El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un compuesto estimulante mejor. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a los efectos adrenérgicos, ocurren en dosis más altas. ...
Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la propiedad principal que explica la promoción del estado de vigilia, aunque los efectos de la noradrenalina también contribuyen.
se descubrió que el hipotálamo lateral también desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y están involucradas en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la eliminación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones y los humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o nulos de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoamínicos (Capítulo 6).
incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales analizadas en el Capítulo 6. La vía de la noradrenalina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas se originan también en el RN dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en neuronas en el núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se analiza en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde grupos restringidos de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM, como se señaló anteriormente. Durante la vigilia, las células REM activas son inhibidas por un subconjunto de neuronas de noradrenalina y serotonina ARAS llamadas células REM desactivadas.
aumentan la actividad en las sinapsis de dopamina, noradrenalina y 5HT. Provocan la liberación presináptica de transmisores preformados y también inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina. Estas acciones son más prominentes en el sistema activador reticular ascendente del tronco encefálico y la corteza cerebral.
estado de alerta y la excitación cortical y del prosencéfalo asociadas están mediadas por varias vías ascendentes con componentes neuronales distintos que se proyectan desde el tronco encefálico superior cerca de la unión de la protuberancia y el mesencéfalo. ...
Las poblaciones celulares clave de la vía ascendente de excitación incluyen neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas e histaminérgicas ubicadas en el núcleo tegmental pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT), el locus coeruleus, el núcleo del rafe dorsal y medio y el núcleo tuberomamilar (TMN), respectivamente. ...
El mecanismo de acción de los fármacos de alerta simpaticomiméticos (p. ej., dextro- y metanfetamina, metilfenidato) es la estimulación directa o indirecta de los núcleos dopaminérgicos y noradrenérgicos, lo que a su vez aumenta la eficacia del área gris periacueductal ventral y el locus coeruleus, ambos componentes de la rama secundaria del sistema ascendente de excitación. ...
Los fármacos simpaticomiméticos se han utilizado durante mucho tiempo para tratar la narcolepsia .
TF identificó 1 ECA doble ciego, 1 ECA simple ciego y 1 serie de casos retrospectiva observacional a largo plazo autoinformada que evaluaban la eficacia de la dextroanfetamina en pacientes con narcolepsia tipo 1 y narcolepsia tipo 2. Estos estudios demostraron mejoras clínicamente significativas en la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía.
La utilidad de las anfetaminas está limitada por un riesgo potencial de abuso y sus efectos adversos cardiovasculares (Tabla 1). Es por eso que, aunque son más baratas que otros medicamentos y eficientes, siguen siendo una terapia de tercera línea en la narcolepsia. Tres estudios de clase II mostraron una mejoría del EDS en esa enfermedad. ...
A pesar del potencial de abuso o tolerancia de drogas usando estimulantes, los pacientes con narcolepsia rara vez muestran adicción a su medicación. ...
Algunos estimulantes, como el mazindol, las anfetaminas y el pitolisant, también pueden tener algunos efectos anticatapléjicos.
Ensayos clínicos y guías de práctica recientes han confirmado que los estimulantes como el modafinilo, el armodafinilo o el oxibato de sodio (como primera línea); el metilfenidato y el pitolisant (como segunda línea [pitolisant actualmente solo está disponible en Europa]); y las anfetaminas (como tercera línea) son medicamentos apropiados para la somnolencia diurna excesiva.
Los primeros agentes utilizados para tratar el SED (es decir, anfetaminas, metilfenidato) ahora se consideran opciones de segunda o tercera línea porque se han desarrollado medicamentos más nuevos con mejor tolerabilidad y menor potencial de abuso (p. ej., modafinilo/armodafinilo, solriamfetol, pitolisant)
Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los hallazgos de esta investigación demuestran inequívocamente que los efectos potenciadores cognitivos de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de las catecolaminas en la corteza prefrontal y la posterior activación de los receptores de noradrenalina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de la corteza prefrontal en función de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 frente a los α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen a esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de la corteza prefrontal). ... En particular, tanto en animales como en humanos, las dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo e inhibición de la respuesta, mientras que la supresión máxima de la conducta manifiesta y la facilitación de los procesos de atención se produce en dosis más altas.
Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metaanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
Se ha demostrado que la anfetamina mejora la consolidación de la información (0,02 ≥ P ≤ 0,05), lo que conduce a una mejor recuperación.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
El uso indebido de estimulantes recetados se ha convertido en un problema grave en los campus universitarios de los EE. UU. y también se ha documentado recientemente en otros países. ... De hecho, un gran número de estudiantes afirman haber participado en el uso no médico de estimulantes recetados, lo que se refleja en las tasas de prevalencia de por vida del uso indebido de estimulantes recetados que van del 5% a casi el 34% de los estudiantes.
En general, los datos sugieren que el uso indebido y el desvío de medicamentos para el TDAH son problemas de atención médica comunes para los medicamentos estimulantes, con una prevalencia que se cree que es aproximadamente del 5% al 10% de los estudiantes de secundaria y del 5% al 35% de los estudiantes universitarios, según el estudio.
Las anfetaminas y la cafeína son estimulantes que aumentan el estado de alerta, mejoran la concentración, disminuyen el tiempo de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento ...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
• Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación, lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
• Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas 39 40
• Tiempo de reacción mejorado
• Mayor fuerza muscular y fatiga muscular retrasada
• Mayor aceleración
• Mayor estado de alerta y atención a la tarea
En 1980, Chandler y Blair
47
demostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de la rodilla, la aceleración, la capacidad anaeróbica, el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, las frecuencias cardíacas previas al ejercicio y máximas, y el tiempo hasta el agotamiento durante la prueba de consumo máximo de oxígeno (VO2 máx.) después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina frente a placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se ha obtenido en la última década a través de estudios sobre la fatiga en lugar de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los fármacos para el TDAH en el ejercicio.
En temperaturas ambientales altas, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la potencia de salida revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos pueden mantener una mayor potencia de salida en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas utilizar una capacidad de reserva que está "fuera de los límites" en una situación normal (placebo).
Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en la sincronización del intervalo, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante la sincronización del intervalo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 suelen ralentizar la sincronización;... El agotamiento de dopamina en voluntarios sanos altera la sincronización, mientras que la anfetamina libera dopamina sináptica y acelera la sincronización.
Además de tener en cuenta el rendimiento reducido de los participantes con fatiga mental, este modelo racionaliza la RPE reducida y, por lo tanto, el rendimiento mejorado en la prueba contrarreloj de ciclismo de los atletas que usan un enjuague bucal de glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor producción de potencia durante una prueba contrarreloj de ciclismo con RPE igualado después de la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009). ... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento deportivo (Roelands et al., 2008)
Esto indica que los sujetos no sintieron que estaban produciendo más potencia y, en consecuencia, más calor. Los autores concluyeron que el "interruptor de seguridad" o los mecanismos existentes en el cuerpo para prevenir efectos nocivos son anulados por la administración del fármaco (Roelands et al., 2008b). En conjunto, estos datos indican fuertes efectos ergogénicos de una mayor concentración de DA en el cerebro, sin ningún cambio en la percepción del esfuerzo.
La lisdexanfetamina inactiva se convierte completamente (>98%) en su metabolito activo D-anfetamina en la circulación (Pennick, 2010; Sharman y Pennick, 2014). Cuando se hace un uso indebido de la lisdexanfetamina por vía intranasal o intravenosa, la farmacocinética es similar a la del uso oral (Jasinski y Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), y los efectos subjetivos no se potencian con la administración parenteral en contraste con la D-anfetamina (Lile et al., 2011), lo que reduce el riesgo de uso indebido parenteral de la lisdexanfetamina en comparación con la D-anfetamina. El uso intravenoso de lisdexanfetamina también produjo aumentos significativamente menores en el "gusto por la droga" y los "efectos estimulantes" en comparación con la D-anfetamina en los usuarios de sustancias intravenosas (Jasinski y Krishnan, 2009a).
2. Composición cualitativa y cuantitativa. Cápsulas de 30 mg: Cada cápsula contiene 30 mg de lisdexanfetamina dimesilato, equivalente a 8,9 mg de dexanfetamina. Cápsulas de 50 mg: Cada cápsula contiene 50 mg de lisdexanfetamina dimesilato, equivalente a 14,8 mg de dexanfetamina. Cápsulas de 70 mg: Cada cápsula contiene 70 mg de lisdexanfetamina dimesilato, equivalente a 20,8 mg de dexanfetamina.
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Las neuronas [traza aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden llegar al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
Recientemente han surgido tres nuevos aspectos importantes de la acción de los TA: (a) inhibición de la activación debido al aumento de la liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
• activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de activación basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (VTA)
La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Por ejemplo, el AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones cerebrales, incluido el cuerpo estriado, el ATV y el NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996), pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una menor eliminación del glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no se vio alterada por el AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente se redujo significativamente por el AMPH.
El AMPH y la metanfetamina también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos dependen de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran una disminución del eflujo inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
se consume habitualmente por vía inhalatoria o por vía oral, ya sea en forma de mezcla racémica (levoanfetamina y dextroanfetamina) o dextroanfetamina sola (Childress et al. 2019). En general, todas las anfetaminas presentan una alta biodisponibilidad cuando se consumen por vía oral, y en el caso específico de la anfetamina, el 90% de la dosis consumida se absorbe en el tracto gastrointestinal, sin diferencias significativas en la velocidad y grado de absorción entre ambos enantiómeros (Carvalho et al. 2012; Childress et al. 2019). El inicio de la acción se produce aproximadamente entre 30 y 45 minutos después del consumo, dependiendo de la dosis ingerida y del grado de pureza o del consumo concomitante de determinados alimentos (Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías 2021a; Steingard et al. 2019). Se describe que aquellas sustancias que promueven la acidificación del tracto gastrointestinal provocan una disminución en la absorción de anfetaminas, mientras que la alcalinización gastrointestinal puede estar relacionada con un aumento en la absorción del compuesto (Markowitz y Patrick 2017).
La duración del efecto varía según el agente y el pH de la orina. La excreción aumenta en orinas más ácidas. La vida media es de 7 a 34 horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es más larga con orina alcalina). ... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales y se producen altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3 horas después de la administración oral. ... Tres días después de una dosis de (+ o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina.
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como una plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina es catalizado por dos sistemas: citocromo P450 y flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
, 1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina ocurre in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación ocurre en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Lamentablemente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo por la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. Primero, el benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas de cadena media de ácido:CoA HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, el benzoil-CoA se conjuga con glicina mediante GLYAT para formar ácido hipúrico, lo que libera CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad sérica de DβH se estudió de dos maneras. En primer lugar, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad media. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético para DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la principal vía metabólica,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico de la droga original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Tras la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en la orina y en el plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo apoya la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después de su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y que luego la POH es transportada a través de la barrera hematoencefálica, captada por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro, donde la (+)-POH es convertida en las vesículas de almacenamiento por la dopamina β-hidroxilasa a PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA a
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
El desarrollo clínico está en marcha en los EE. UU. para los trastornos del estado de ánimo en niños y adolescentes, el trastorno por atracón y el TDAH.
