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Agente promotivacional

Un agente promotivacional , [1] también conocido como fármaco potenciador de la motivación , [2] [3] es un fármaco que aumenta la motivación . [4] [1] Los fármacos que potencian la motivación se pueden utilizar en el tratamiento de déficits motivacionales , por ejemplo, en la depresión , la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). [5] [4] También se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos de motivación disminuida (DDM), incluyendo la apatía , la abulia y el mutismo acinético , trastornos que pueden ser causados ​​por afecciones como el accidente cerebrovascular , la lesión cerebral traumática (LCT) y las enfermedades neurodegenerativas . [6] [7] Las personas sanas utilizan fármacos promotivacionales de forma no médica para aumentar la motivación y la productividad también, por ejemplo, en contextos educativos . [8] [1] [9] [10]

Existen datos clínicos limitados sobre los medicamentos para el tratamiento de los déficits y trastornos motivacionales. [11] [12] En cualquier caso, los medicamentos utilizados con fines promotivacionales son generalmente agentes dopaminérgicos , por ejemplo, inhibidores de la recaptación de dopamina (IDR) como el metilfenidato y el modafinilo , agentes liberadores de dopamina (DRA) como la anfetamina y otros medicamentos dopaminérgicos. [4] [1] [13] Los antagonistas del receptor de adenosina , como la cafeína y la istradefilina , también pueden producir efectos promotivacionales. [13] [14] [15] [16] También se han utilizado inhibidores de la acetilcolinesterasa , como el donepezilo . [17] [18] [6] [11]

Algunas drogas no parecen tener efectos promotivacionales y en realidad pueden producir efectos antimotivacionales. [4] [13] [19] Algunos ejemplos de estas drogas incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), [19] [20] [21] los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRN), [19] y los antipsicóticos (que son antagonistas o agonistas parciales de los receptores de dopamina ). [22] [23] [24] [25] Los cannabinoides , por ejemplo los que se encuentran en el cannabis , también se han asociado con déficits motivacionales. [26] [27] [28] [4] [29]

Tipos de agentes promotivacionales

Agentes dopaminérgicos

Los agentes dopaminérgicos que han demostrado producir efectos promotivacionales en animales y/o humanos incluyen los siguientes: [4] [13]

Otros agentes dopaminérgicos

Los agonistas del receptor tipo D 2 de dopamina , incluidos pramipexol , ropinirol , rotigotina , piribedil , bromocriptina , cabergolina , pergolida y lisurida , también se han utilizado para tratar trastornos de motivación disminuida en humanos. [18] [6] [7] [12] [40] [41] [42] Los datos clínicos sobre estos agentes para este uso son muy limitados, pero se han informado éxitos terapéuticos. [12] [41] Se sabe que los agonistas del receptor tipo D 2 tienen efectos sedantes y no gratificantes en humanos. [43] [44] [45] En cualquier caso, se sabe que los antagonistas del receptor tipo D 2 de dopamina , como el haloperidol y otros antipsicóticos , producen efectos antimotivacionales en animales [4] [13] [12] [1] y humanos. [22] [23] [46] [47] [48] [49] Se ha informado que la bromocriptina mejora la anergia y la motivación en humanos en informes clínicos muy limitados. [40] [50] [51] Por otro lado, la pergolida no mostró efectos promotivacionales en animales. [52]

Otros fármacos dopaminérgicos que se han utilizado o sugerido en el tratamiento de trastornos de motivación disminuida incluyen rasagilina (un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B) ; pero véase más abajo), tolcapone (un inhibidor de la catecol- O -metiltransferasa (COMT) de acción central ) y amantadina (un agente dopaminérgico de acción indirecta que actúa a través de mecanismos desconocidos). [12] [18] [53] [17] [54] El tolcapone, el único inhibidor de la COMT comercializado que actúa a nivel central (a diferencia de ser selectivo a nivel periférico ), muestra efectos similares a los antidepresivos y antianhedonia , estimula el comportamiento exploratorio y mejora la hiperactividad locomotora inducida por psicoestimulantes como la anfetamina y la nomifensina en animales. [55] [56] [57] La ​​amantadina se usa ampliamente para tratar la fatiga relacionada con la esclerosis múltiple , entre otros trastornos relacionados con la fatiga y la motivación, y las directrices del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido recomiendan este uso, aunque los datos clínicos son limitados. [54] [58] [59] [60] [61]

Limitaciones de agentes dopaminérgicos específicos

Una limitación de ciertos medicamentos dopaminérgicos utilizados para mejorar la motivación, como los psicoestimulantes, es el desarrollo de tolerancia a sus efectos. [62] [63] Se cree que la rápida tolerancia aguda a las anfetaminas es responsable de la disociación entre sus duraciones de acción relativamente cortas (~4  horas para los principales efectos deseados) y sus vidas medias de eliminación mucho más largas (~10  horas) y duraciones en el cuerpo (~2  días). [63] [64] [65] [66] [67 ] [68] [69] Parece que las curvas de concentración-tiempo que aumentan o ascienden continuamente son beneficiosas para prolongar los efectos, lo que ha dado lugar a la administración varias veces al día y al desarrollo de formulaciones de liberación retardada y prolongada . [63] [65] [66] Las vacaciones y los descansos del fármaco pueden ser útiles para restablecer la tolerancia. [62]

Otra posible limitación de la anfetamina específicamente es la neurotoxicidad dopaminérgica , que podría ocurrir incluso en dosis terapéuticas. [70] [71] [72] [73] [74] [75]

Una limitación del bupropión como agente dopaminérgico es que logra una ocupación clínica muy limitada del transportador de dopamina (DAT). [76] [77] [78] [79]

Agentes adenosinérgicos

Los antagonistas del receptor de adenosina , incluidos la cafeína , la istradefilina (KW-6002), Lu AA47070 , MSX-3 , MSX-4 , preladenant (SCH-420814) y la teofilina , han mostrado efectos promotivacionales en animales y humanos. [13] [14] [15] [80] [16] [81] La cafeína y la teofilina actúan como antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina (incluidos A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ). [13] [ 82] [83] [84] Por el contrario, agentes como la istradefilina y el preladenant son antagonistas selectivos del receptor de adenosina A 2A . [13] Los antagonistas del receptor de adenosina A 2A , incluidos los antagonistas no selectivos como la cafeína, muestran efectos promotivacionales en animales, mientras que los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A 1 , como DPCPX y CPX , no lo hacen. [13] [85] Los antagonistas del receptor de adenosina A 2A parecen ejercer sus efectos promotivacionales en el núcleo accumbens y pueden revertir los efectos antimotivacionales de los antagonistas del receptor de dopamina D 2 como el haloperidol en animales. [13] [14] [15] [86] [87] La ​​istradefilina está aprobada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y se ha descubierto que mejora los síntomas de apatía, anhedonia y depresión en personas con la enfermedad. [16] [81]

Agentes colinérgicos

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa , como el donepezilo , la rivastigmina y la galantamina , se han utilizado en el tratamiento de trastornos de motivación disminuida. [17] [18] [6] [11] Estos fármacos inhiben la acetilcolinesterasa , que metaboliza el neurotransmisor acetilcolina , aumentando así los niveles de acetilcolina en el cerebro y aumentando la activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina y nicotínicos de acetilcolina . [88] Están aprobados y se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y proporcionan mejoras cognitivas modestas en personas con la enfermedad. [88] [89] [90] Aunque los inhibidores de la acetilcolinesterasa se han utilizado para tratar trastornos de motivación disminuida, el agonista del receptor muscarínico de acetilcolina pilocarpina ha mostrado efectos antimotivacionales en animales que pueden revertirse con el antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina escopolamina . [86] Además, la xanomelina , un agonista del receptor muscarínico de acetilcolina M 1 y M 4 , muestra efectos antidopaminérgicos indirectos en la vía mesolímbica en animales y, en combinación con trospio , está aprobado como antipsicótico en el tratamiento de la esquizofrenia . [91] [92] [93] Además, se ha descubierto que la escopolamina revierte los efectos antimotivacionales del antagonista del receptor de dopamina D 2 haloperidol en animales. [86] En cualquier caso, a pesar de los hallazgos anteriores, se ha descubierto que los inhibidores de la acetilcolinesterasa son clínicamente eficaces, aunque modestamente, para la apatía en la demencia y la enfermedad de Parkinson . [94] [95] [96]

Otros agentes

La agomelatina , un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C y agonista del receptor de melatonina MT 1 y MT 2 , tiene acciones dopaminérgicas indirectas y se ha sugerido como un posible tratamiento para trastornos de motivación disminuida como la anhedonia y la abulia . [97] Se ha descubierto que es eficaz en el tratamiento de la apatía en personas con demencia . [98] [94] [99] [100] También se informó que el fármaco revierte la apatía asociada al escitalopram en un informe de caso . [97] [101]

El agonista GPR139 zelatriazin (TAK-041; NBI-1065846) ha mostrado efectos promotivacionales en animales. [102] [103] Sobre la base de estos hallazgos, se ha especulado que el fármaco podría ser útil en el tratamiento de la apatía en humanos. [102] [103] La zelatriazina estaba en desarrollo para el tratamiento de la anhedonia en el trastorno depresivo mayor y los síntomas negativos de la esquizofrenia y alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos . [104] [105] [106] Sin embargo, su desarrollo se interrumpió debido a la falta de eficacia clínica. [104] [107]

Se ha descubierto que el anticuerpo monoclonal infliximab, que ataca al factor de necrosis tumoral α (TNF-α), aumenta la motivación en personas con depresión y con un alto nivel de inflamación (medido por los niveles elevados de proteína C reactiva ). [108] [109] También se ha descubierto que el fármaco reduce los síntomas de depresión y anhedonia, por ejemplo, en personas con un alto nivel de inflamación. [110] [111] [108]

Agentes ineficaces

Agentes serotoninérgicos y noradrenérgicos

Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN), como la atomoxetina , y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el escitalopram , se han utilizado y recomendado en el tratamiento de trastornos de motivación disminuida. [7] [17] [112] Sin embargo, los IRN, como la desipramina y la atomoxetina, los ISRS, como la fluoxetina y el citalopram , y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) inhibidores de la MAO-A, como la moclobemida y la pargilina, no han mostrado efectos promotivacionales en animales. [4] [13] [30] [113] [39] De hecho, estos fármacos pueden producir mayores déficits motivacionales en animales. [19] [113] [114] [39] Los antidepresivos serotoninérgicos , como los ISRS y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), también se han visto implicados en la inducción de apatía y embotamiento emocional en humanos. [20] [21] [115]

Inhibidores selectivos de la MAO-B

A diferencia de la selegilina , los inhibidores selectivos de la MAO-B sin acciones potenciadoras de la actividad catecolaminérgica (CAE) concomitantes, como la rasagilina , SU-11739 y lazabemida , son poco eficaces para revertir los déficits conductuales inducidos por el agente reductor de dopamina tetrabenazina en animales. [116] [117]

Antagonistas y agonistas parciales de los receptores de dopamina

Los antipsicóticos , que clásicamente actúan como antagonistas de los receptores de dopamina (principalmente de los receptores tipo D 2 ), son bien conocidos por tener efectos antimotivacionales. [4] [13] [22] [23] [46] [47] [49] De hecho, estos efectos pueden desempeñar un papel clave en su eficacia contra los síntomas positivos y psicóticos de la esquizofrenia al embotar las emociones subyacentes a los delirios . [22] [23] [46] [47] [49] Una nueva clase de antipsicóticos, a veces denominados antipsicóticos de tercera generación , actúan como agonistas parciales del receptor tipo D 2 de dopamina en lugar de como antagonistas puros y, por lo tanto, tienen efectos agonistas y antagonistas mixtos. [118] [119] Estos medicamentos incluyen aripiprazol , brexpiprazol y cariprazina . [119] Se ha sugerido que el aripiprazol, en dosis bajas, es un posible tratamiento para los trastornos de motivación disminuida. [53] Sin embargo, el aripiprazol y la cariprazina mostraron efectos antimotivacionales en animales y no lograron revertir los déficits motivacionales inducidos por el agente que agota la dopamina, la tetrabenazina . [25] [24] En consecuencia, el aripiprazol redujo la activación de la vía motivacional mesolímbica en humanos de manera similar pero menos robusta que el haloperidol . [120] [121] Por otro lado, otro estudio encontró que el aripiprazol revirtió la anhedonia motivacional inducida por estrés en animales, un efecto similar a los antidepresivos . [122] [123] Se sabe que los diferentes agonistas parciales del receptor de dopamina utilizados en la esquizofrenia varían en sus actividades intrínsecas en los receptores de dopamina y en sus perfiles de efectos. [124]

Ciertos inhibidores atípicos de la recaptación de dopamina

Algunos DRI atípicos, como JJC8-091 , a diferencia de otros DRI, no son eficaces para producir efectos promotivacionales en animales. [125] Esto se ha atribuido a la unión a una conformación ocluida del transportador de dopamina (DAT) que da como resultado un aumento disminuido en los niveles de dopamina. [125]

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  122. ^ Scheggi S, De Montis MG, Gambarana C (noviembre de 2018). "Making Sense of Rodent Models of Anhedonia". Int J Neuropsychopharmacol . 21 (11): 1049–1065. doi :10.1093/ijnp/pyy083. PMC 6209858 . PMID  30239762. En los protocolos de autoadministración, el programa utilizado para evaluar la motivación para trabajar por una recompensa natural (o una droga) es comúnmente el programa de proporción progresiva (PR) (Hodos, 1961) donde se requiere un esfuerzo creciente para obtener la recompensa a medida que aumenta progresivamente el requisito de proporción, y la última proporción completada es el punto de ruptura. El punto de ruptura mide el esfuerzo que el animal está dispuesto a ejercer para obtener el estímulo reforzante y luego se considera un índice de motivación, o del valor reforzante percibido del estímulo. Por lo tanto, una disminución en el punto de quiebre puede considerarse un síntoma central en modelos animales de anhedonia, aunque esta disminución no se observa de manera confiable en todos los modelos. Se han informado reducciones en los puntos de quiebre de la sacarosa en un modelo animal genético de depresión, la rata congénita aprendida e indefensa (Vollmayr et al., 2004), en un protocolo de estrés crónico inevitable en ratas (Marchese et al., 2013; Scheggi et al., 2016), y en ratas y ratones expuestos a una derrota social crónica (Bergamini et al., 2016; Spierling et al., 2017). Este índice de motivación reducida por una recompensa natural puede restaurarse a valores de control mediante tratamientos dotados de actividad antidepresiva y/o promotora de la motivación, por ejemplo, litio, clozapina, aripiprazol y lamotrigina (Marchese et al., 2013; Scheggi et al., 2015, 2017b; Scheggi, Pelliccia, De Montis y Gambarana, datos no publicados). Por el contrario, la exposición al modelo CMS no suele afectar al punto de ruptura de la sacarosa. 
  123. ^ Scheggi S, Pelliccia T, Gambarana C, De Montis MG (febrero de 2018). "El aripiprazol alivia la anhedonia motivacional en ratas". J Affect Disord . 227 : 192–197. doi :10.1016/j.jad.2017.10.032. PMID  29100151.
  124. ^ Keks N, Hope J, Schwartz D, McLennan H, Copolov D, Meadows G (mayo de 2020). "Tolerabilidad comparativa de los agonistas parciales del receptor de dopamina D2/3 para la esquizofrenia". Fármacos para el sistema nervioso central . 34 (5): 473–507. doi :10.1007/s40263-020-00718-4. PMID  32246399.
  125. ^ ab Ecevitoglu A, Meka N, Rotolo RA, Edelstein GA, Srinath S, Beard KR, Carratala-Ros C, Presby RE, Cao J, Okorom A, Newman AH, Correa M, Salamone JD (julio de 2024). "Posibles terapias para la disfunción motivacional relacionada con el esfuerzo: evaluación de nuevos inhibidores atípicos del transporte de dopamina". Neuropsicofarmacología . 49 (8): 1309–1317. doi :10.1038/s41386-024-01826-1. PMC  11224370. PMID  38429498.