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Donepezil

El donepezilo , que se vende bajo la marca Aricept , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar la demencia del tipo Alzheimer . [3] [4] [8] Parece producir un pequeño beneficio en la función mental y la capacidad de funcionar. [9] Sin embargo, no se ha demostrado que su uso cambie la progresión de la enfermedad. [10] El tratamiento debe suspenderse si no se observa ningún beneficio. [11] Se toma por vía oral o mediante un parche transdérmico . [3] [4] [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dificultad para dormir, agresividad, diarrea, sensación de cansancio y calambres musculares. [8] [11] Los efectos secundarios graves pueden incluir ritmos cardíacos anormales , incontinencia urinaria y convulsiones . [8] El donepezilo es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa de acción central y estructuralmente no está relacionado con otros agentes anticolinesterásicos . [8] [5]

El donepezilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1996. [8] Está disponible como medicamento genérico . [11] En 2022, fue el medicamento número 146 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [12] [13]

Usos médicos

Enfermedad de Alzheimer

No hay evidencia de que el donepezilo u otros agentes similares alteren el curso o la progresión de la enfermedad de Alzheimer . Estudios controlados de seis a doce meses han mostrado beneficios modestos en la cognición o el comportamiento. [14] El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recomienda el donepezilo como una opción en el manejo de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. [15] Sin embargo, la persona debe ser revisada con frecuencia y si no hay un beneficio significativo, se debe suspender el tratamiento. [15] En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) también aprobó el donepezilo para el tratamiento de la demencia leve, moderada y grave en la enfermedad de Alzheimer. [16]

Otro

Efectos adversos

En los ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron náuseas , diarrea y vómitos. [3] [17] Otros efectos secundarios incluyeron dificultad para dormir, calambres musculares y pérdida de apetito. La mayoría de los efectos secundarios se observaron en pacientes que tomaron la dosis de 23 mg en comparación con dosis de 10 mg o inferiores. Los efectos secundarios son leves y transitorios en la mayoría de los pacientes, duran hasta tres semanas y generalmente mejoran incluso con el uso continuado. [3] [5]

El donepezilo, al igual que otros inhibidores de la colinesterasa, puede causar pesadillas debido a una mayor activación de la corteza de asociación visual durante el sueño REM . [5] La dosificación de donepezilo por la mañana puede reducir la frecuencia de las pesadillas. [5]

Precauciones

El donepezilo debe utilizarse con precaución en personas con enfermedad cardíaca , trastornos de la conducción cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , asma , arritmia cardíaca grave y síndrome del seno enfermo . [3]

Las personas con úlcera péptica o que toman AINE deben usarlo con precaución porque se ha observado un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal. [3] También se observaron latidos cardíacos lentos y desmayos en personas con problemas cardíacos. Estos síntomas pueden aparecer con mayor frecuencia al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis de donepezilo. Aunque la aparición de convulsiones es rara, las personas con predisposición a sufrir convulsiones deben ser tratadas con precaución. [3]

Si se ha suspendido la dosis diaria de donepezilo durante 7 días o menos, se recomienda reiniciar con la misma dosis, mientras que si la suspensión dura más de 7 días, se sugiere volver a titular desde 5 mg diarios. [18] [19]

Mecanismo de acción

El donepezilo se une a las enzimas llamadas colinesterasas , especialmente la acetilcolinesterasa , y las inhibe de manera reversible, inhibiendo así la hidrólisis de la acetilcolina. Esto aumenta las concentraciones de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas. [5]

El mecanismo de acción preciso del donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer no se conoce por completo. Sin duda, la enfermedad de Alzheimer implica una pérdida sustancial de los elementos del sistema colinérgico y se acepta generalmente que los síntomas de la enfermedad de Alzheimer están relacionados con este déficit colinérgico, en particular en la corteza cerebral y otras áreas del cerebro. [20] [21]

Además de sus acciones como inhibidor de la acetilcolinesterasa, se ha descubierto que el donepezilo actúa como un potente agonista del receptor σ 1 (K i = 14,6 nM) y se ha demostrado que produce efectos antiamnésicos específicos en animales principalmente a través de esta acción. [22]

También se han propuesto algunos mecanismos no colinérgicos. [5] El donepezilo regula positivamente los receptores nicotínicos en las neuronas corticales , lo que aumenta la actividad neuroprotectora . [5] Inhibe las corrientes de sodio activadas por voltaje de forma reversible y retrasa las corrientes rectificadoras de potasio y las corrientes transitorias rápidas de potasio, aunque es poco probable que esta acción contribuya a los efectos clínicos. [5]

Sinergia

Se afirmó que el donepezilo actuaba sinérgicamente con un agente llamado FK962 [283167-06-6] [23] y FK960 [133920-70-4]. [24] {activación potencial de la neurotransmisión somatostatinérgica } Sin embargo, el desarrollo se interrumpió después de la Fase II "ya que los datos revisados ​​no indicaban una eficacia clara del compuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada". [25]

Estereoquímica

Los medicamentos que contienen donepezilo son racematos . [26]

Historia

Donepezil inhibe la acetilcolinesterasa de Torpedo californica [27]
Pastilla de Aricept de 10 mg

La investigación que condujo al desarrollo de donepezil comenzó en 1983, en Eisai , y en 1996, Eisai recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para donepezil bajo la marca Aricept , que comercializó conjuntamente con Pfizer . [28] El equipo de Eisai estaba dirigido por Hachiro Sugimoto . [29]

En 2011, Aricept era el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer más vendido del mundo. [30] El primer donepezil genérico estuvo disponible en noviembre de 2010, con la aprobación de la FDA de EE. UU. de una formulación preparada por Ranbaxy Labs . [31]

Investigación

El donepezilo se ha probado en otros trastornos cognitivos , incluida la demencia por cuerpos de Lewy [32] y la demencia vascular [33] , pero actualmente no está aprobado para estas indicaciones. También se ha descubierto que el donepezilo mejora la apnea del sueño en personas con Alzheimer [34] y mejora la marcha en personas con Alzheimer leve [35] .

El donepezilo también se ha estudiado en personas con deterioro cognitivo leve , esquizofrenia , trastorno por déficit de atención , deterioro cognitivo posterior a cirugía de bypass de la arteria coronaria , [36] deterioro cognitivo asociado con esclerosis múltiple , síndrome CADASIL y síndrome de Down . Un ensayo de tres años de los Institutos Nacionales de Salud en personas con deterioro cognitivo leve informó que el donepezilo fue superior al placebo en retrasar la tasa de progresión a la demencia durante los 18 meses iniciales del estudio, pero esto no se mantuvo a los 36 meses. [37] En un análisis secundario, un subgrupo de individuos con el genotipo de la apolipoproteína E4 mostró beneficios sostenidos con el donepezilo durante todo el estudio. [38] En este momento, sin embargo, el donepezilo no está indicado para la prevención de la demencia .

Mejora cognitiva

El donepezilo ha mostrado resultados mixtos para mejorar las capacidades cognitivas en individuos sanos. [39] [40] [41] [42] Un estudio doble ciego controlado con placebo de 2009 (n = 24) que investigó los efectos del donepezilo en una variedad de pruebas de memoria informó una mejora en la precisión de la memoria espacial tanto antes (90 minutos después de la dosis) como en el Tmax teórico ( 210 minutos después de la dosis). [41] Sin embargo, un artículo posterior de 2011 que presenta dos experimentos doble ciego controlados con placebo que evalúan los efectos del donepezilo en sujetos mayores pero sanos informó un deterioro después de la administración aguda (5 horas después de la dosis) y crónica (4 semanas) de donepezilo. [42]

TDAH

La adición de donepezilo a medicamentos existentes para el TDAH ha mostrado resultados mixtos. [43] En aquellos con síndrome de Tourette y TDAH, el donepezilo puede reducir los tics , pero no tuvo efecto sobre los síntomas del TDAH. [43]

Trastorno generalizado del desarrollo

Se sugiere que el donepezilo, junto con otros inhibidores de la colinesterasa , tiene potencial para causar problemas de conducta: irritabilidad , hiperactividad y dificultad en la comunicación social que se observan típicamente en aquellos con trastorno generalizado del desarrollo , trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera y trastorno del espectro autista . [43]

Anorexia nerviosa

Además, se sugiere que el donepezilo es una opción terapéutica factible para la anorexia nerviosa . La literatura reciente informa que un subconjunto de pacientes que sufren anorexia nerviosa restrictiva tienen una mayor formación de hábitos en comparación con los controles sanos. La formación de hábitos está modulada por las interneuronas colinérgicas estriatales. [44] Con base en la fisiopatología de la anorexia nerviosa, es decir, en términos de deficiencias colinérgicas, los efectos del donepezilo y otros fármacos que actúan como inhibidores de la colinesterasa podrían ser efectivos en el tratamiento del trastorno. [45] Sin embargo, hasta la fecha ningún ensayo respalda esta hipótesis.

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Lectura adicional