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Xanomelina

La xanomelina (nombre de código de desarrollo LY-246,708 ; nombres comerciales propuestos anteriormente Lumeron , Memcor ) es un agonista del receptor de acetilcolina muscarínico de molécula pequeña que se sintetizó por primera vez en una colaboración entre Eli Lilly y Novo Nordisk como una terapia en investigación que se estudia para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC). [1] [2]

Su acción farmacológica está mediada principalmente a través de la estimulación de los subtipos de receptores muscarínicos M 1 y M 4 del sistema nervioso central . [3] [4] La xanomelina es un agonista no selectivo del receptor muscarínico de acetilcolina con una alta afinidad similar para los cinco subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina , pero tiene una mayor actividad agonista en los subtipos M 1 y M 4. [5]

La xanomelina/trospio , comercializada bajo la marca Cobenfy , es un fármaco combinado aprobado que se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia . [6] [7] El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico periférico selectivo y no selectivo que alivia los efectos secundarios dependientes de los agonistas muscarínicos periféricos. Se plantea la hipótesis de que el mecanismo de acción de la xanomelina en este contexto es mediante la modulación de ciertos circuitos de neurotransmisores , como la acetilcolina , la dopamina y el glutamato , que pueden proporcionar beneficios terapéuticos en la esquizofrenia y enfermedades relacionadas. [8]

Farmacología

Farmacodinamia

Agonista del receptor muscarínico de acetilcolina

La xanomelina es un agonista que se dirige principalmente a la familia de receptores muscarínicos de acetilcolina de cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se denominan M 1 -M 5 . [1] Si bien se une con una afinidad casi idéntica a los cinco subtipos de receptores muscarínicos, medida por el desplazamiento de un radioligando muscarínico, la preponderancia de la evidencia sugiere que la xanomelina actúa preferentemente en el sistema nervioso central como un agonista parcial funcionalmente selectivo en los receptores muscarínicos M 1 y M 4 . Tiene una farmacología de agonista parcial más modesta en los receptores M 2 , M 3 y M 5 . [13] [14]

Además de su agonismo sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina M 1 y M 4 , se ha descubierto que la xanomelina actúa como antagonista o agonista parcial del receptor M 5. [15] [16]

Otras acciones

Además de sus acciones en los receptores muscarínicos de acetilcolina, la xanomelina tiene una afinidad relativamente alta por ciertos otros objetivos , como varios receptores de serotonina . [9] [10] [11] [12] Actúa específicamente como un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A , como un agonista del receptor de serotonina 5-HT 1B y como un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2B y 5-HT 2C . [11] [17]

La xanomelina puede inhibir el CYP3A4 y la glicoproteína P localmente en los intestinos, pero no los inhibe sistémicamente. [5]

Mecanismo de acción

La xanomelina modula ciertos circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos en el cerebro que pueden proporcionar beneficios terapéuticos en pacientes que sufren enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer a través de la estimulación principalmente de los subtipos de receptores muscarínicos centrales M 1 y M 4. Se ha demostrado en estudios preclínicos que los receptores muscarínicos M 1 y M 4 se expresan en áreas importantes para la regulación del circuito neuronal de dopamina y glutamato (por ejemplo, corteza frontal y estriado dorsal y ventral). [8] [18] La xanomelina ha mostrado efectos similares a los antipsicóticos en varios modelos de comportamiento preclínicos, como la atenuación de la hiperactividad locomotora inducida por anfetaminas , [8] efectos que dependen de la activación de los receptores M 1 y M 4. [19]

Farmacocinética

El CYP2D6 contribuye significativamente al metabolismo de la xanomelina. Como resultado, se espera que los polimorfismos del CYP2D6 afecten la exposición del paciente a la xanomelina. [5]

Química

La xanomelina tiene similitudes estructurales y farmacológicas con el principal ingrediente psicoactivo de la nuez de betel , la arecolina , y el neurotransmisor receptor muscarínico natural, la acetilcolina. [1] [2] La xanomelina es una pequeña molécula aquiral y lipofílica con un peso molecular de 281,4 (también conocida como hexiloxi-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor - Eli Lilly; NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Las propiedades físico-químicas de la xanomelina, incluido el bajo peso molecular, la lipofilicidad y la ausencia de donantes de enlaces de hidrógeno , favorecen su entrada al cerebro con una alta relación cerebro-plasma (> 10:1). [3]

Desarrollo clínico

La xanomelina se descubrió por primera vez en una colaboración de desarrollo terapéutico entre las compañías farmacéuticas Eli Lilly & Co. y Novo Nordisk a principios de la década de 1990. [2] [3] Eli Lilly lideró el primer esfuerzo de desarrollo clínico de la xanomelina a través de un ensayo clínico de fase 2 para probar la hipótesis de que mejoraría la cognición en pacientes que sufren el deterioro cognitivo observado en la enfermedad de Alzheimer, con resultados positivos para el deterioro cognitivo y un efecto inesperado contra los delirios y las alucinaciones. [20] A esto le siguió un pequeño estudio controlado con placebo en esquizofrenia resistente al tratamiento, que demostró su acción similar a la de los antipsicóticos. [21]

El desarrollo de la xanomelina se interrumpió principalmente debido a los efectos secundarios colinérgicos observados en los estudios clínicos [ cita requerida ] . Se permitió un mayor desarrollo a través de una nueva estrategia de coformulación, xanomelina/trospio (nombre de desarrollo KarXT), con el antagonista muscarínico restringido periféricamente, trospio , para calmar los efectos secundarios colinérgicos periféricos. [7] En marzo de 2023, Karuna Therapeutics anunció que KarXT había cumplido su criterio de valoración principal en un ensayo de fase III, EMERGENT-3, y que estaba enviando el fármaco para su aprobación a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [22] En septiembre de 2024, la FDA aprobó el fármaco combinado. [6]

Referencias

  1. ^ abc Sauerberg P, Olesen PH, Nielsen S, Treppendahl S, Sheardown MJ, Honoré T, et al. (junio de 1992). "Nuevos agonistas muscarínicos selectivos funcionales M 1. Síntesis y relaciones estructura-actividad de 3-(1,2,5-tiadiazolil)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metilpiridinas". Journal of Medicinal Chemistry . 35 (12): 2274–2283. doi :10.1021/jm00090a019. PMID  1613751.
  2. ^ abc Bender AM, Jones CK, Lindsley CW (marzo de 2017). "Clásicos en neurociencia química: xanomelina". Neurociencia química de la ACS . 8 (3): 435–443. doi :10.1021/acschemneuro.7b00001. PMID  28141924.
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  4. ^ Shannon HE, Rasmussen K, Bymaster FP, Hart JC, Peters SC, Swedberg MD, et al. (mayo de 2000). "La xanomelina, un agonista del receptor colinérgico muscarínico que prefiere M(1)/M(4), produce una actividad similar a la antipsicótica en ratas y ratones". Schizophrenia Research . 42 (3): 249–259. doi :10.1016/s0920-9964(99)00138-3. PMID  10785583. S2CID  54259702.
  5. ^ abc "Cápsulas de Cobenfy (xanomelina y cloruro de trospio), para uso oral" (PDF) . Bristol-Myers Squibb . 12.2 Farmacodinamia La xanomelina se une a los receptores muscarínicos M1 a M5 con una afinidad comparable (Ki = 10, 12, 17, 7 y 22 nM para los receptores M1, M2, M3, M4 y M5, respectivamente) y exhibe una mayor actividad agonista en los receptores M1 y M4.
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Lectura adicional