El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico que se usa para tratar la vejiga hiperactiva . [2] Tiene efectos secundarios típicos de esta clase de medicamentos, a saber, sequedad de boca, malestar estomacal y estreñimiento; Estos efectos secundarios causan problemas cuando las personas toman sus medicamentos según las indicaciones. Sin embargo, no causa efectos secundarios en el sistema nervioso central como otros antagonistas muscarínicos. [3] Está en la categoría C del embarazo y se excreta en la leche materna. [4]
Químicamente es un catión de amonio cuaternario que hace que permanezca en la periferia en lugar de cruzar la barrera hematoencefálica . [5] Funciona haciendo que el músculo liso de la vejiga se relaje. [2]
Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974. [6] Se aprobó por primera vez en los EE. UU. en 2004, y en 2007 se lanzó al mercado una versión de liberación extendida con dosificación una vez al día. Se convirtió en genérico en Europa en 2009. y en Estados Unidos se aprobó el primer genérico de liberación prolongada en 2012.
El cloruro de trospio se utiliza para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urgente y micción frecuente . [2] [3] [4]
No debe usarse con personas que retienen orina , que tienen condiciones digestivas severas , miastenia gravis , glaucoma de ángulo estrecho o taquiarritmia . [2]
Debe usarse con precaución en personas que tienen problemas con su sistema nervioso autónomo ( disautonomía ) o que tienen enfermedad de reflujo gastroesofágico , o en quienes las frecuencias cardíacas rápidas no son deseables, como personas con hipertiroidismo, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca congestiva. [2]
El cloruro de trospio está clasificado en la categoría C de embarazo, [4] ya que no existen estudios adecuados y bien controlados sobre el cloruro de trospio en mujeres embarazadas y hubo signos de daño al feto en estudios con animales. La droga se excreta parcialmente en la leche de madres lactantes. [2] El fármaco se estudió en niños. [2]
Los efectos secundarios son típicos de los efectos gastrointestinales de los fármacos anticolinérgicos e incluyen sequedad de boca, indigestión y estreñimiento. Estos efectos secundarios provocan problemas de adherencia, especialmente en las personas mayores. [3] El único efecto secundario del SNC es el dolor de cabeza, que fue muy raro. La taquicardia es un efecto secundario poco común. [2]
El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico . El cloruro de trospio bloquea el efecto de la acetilcolina en los órganos receptores muscarínicos que responden a los compuestos, incluida la vejiga . [2] Su acción parasimpatolítica relaja el músculo liso de la vejiga. [3] Los ensayos de receptores mostraron que el cloruro de trospio tiene una afinidad insignificante por los receptores nicotínicos en comparación con los receptores muscarínicos en concentraciones obtenidas a partir de dosis terapéuticas. [2]
Después de la administración oral, se absorbe menos del 10% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis de 20 mg es del 9,6% (rango: 4,0 a 16,1%). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax ) se producen entre 5 y 6 horas después de la dosis. La Cmáx media aumenta más que proporcionalmente a la dosis; Se observó un aumento de 3 y 4 veces en la C máx con aumentos de dosis de 20 mg a 40 mg y de 20 mg a 60 mg, respectivamente. El AUC muestra linealidad de dosis para dosis únicas de hasta 60 mg. El cloruro de trospio exhibe variabilidad diurna en la exposición con una disminución en la C máx y el AUC de hasta 59% y 33%, respectivamente, para las dosis nocturnas en comparación con las de la mañana. [7]
La administración con una comida rica en grasas resultó en una absorción reducida, con valores de AUC y C máx de 70 a 80% más bajos que los obtenidos cuando se administró cloruro de trospio en ayunas. Por lo tanto, se recomienda tomar cloruro de trospio al menos una hora antes de las comidas o con el estómago vacío. [7]
La unión a proteínas osciló entre el 50 y el 85 % cuando se incubaron niveles de concentración de cloruro de trospio (0,5 a 50 ng/ml) con suero humano in vitro. La proporción de cloruro de 3 H-trospio entre plasma y sangre total fue de 1,6:1. Esta proporción indica que la mayor parte del cloruro de 3 H-trospio se distribuye en el plasma. El volumen aparente de distribución de una dosis oral de 20 mg es de 395 (± 140) litros. [7]
La vía metabólica del trospio en humanos no se ha definido completamente. Del 10% de la dosis absorbida, los metabolitos representan aproximadamente el 40% de la dosis excretada después de la administración oral. Se plantea la hipótesis de que la principal vía metabólica es la hidrólisis de ésteres con la posterior conjugación de ácido bencílico para formar azoniaspironortropanol con ácido glucurónico . No se espera que el citocromo P450 contribuya significativamente a la eliminación del trospio. Los datos tomados de microsomas hepáticos humanos in vitro que investigan el efecto inhibidor del trospio sobre siete sustratos de isoenzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) sugieren una falta de inhibición en concentraciones clínicamente relevantes. [7]
La vida media plasmática del cloruro de trospio después de la administración oral es de aproximadamente 20 horas. Después de la administración oral de una formulación de liberación inmediata de cloruro de 14 C-trospio, la mayor parte de la dosis (85,2 %) se recuperó en las heces y una cantidad menor (5,8 % de la dosis) se recuperó en la orina; El 60% de la radiactividad excretada en la orina fue trospio inalterado. El aclaramiento renal medio de trospio (29 l/hora) es 4 veces mayor que la tasa de filtración glomerular promedio, lo que indica que la secreción tubular activa es una ruta importante de eliminación de trospio. Puede haber competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal. [7]
Los fármacos anticolinérgicos utilizados para tratar la vejiga hiperactiva eran todos aminas en 2003. Los cationes de amonio cuaternario en general son más hidrófilos que otras aminas y no cruzan bien las membranas, por lo que tienden a ser mal absorbidos en el sistema digestivo y a no cruzar el barrera hematoencefálica . La oxibutinina , la tolterodina , la darifenacina y la solifenacina son aminas terciarias, mientras que el cloruro de trospio y la propantelina son aminas cuaternarias. [5]
La síntesis de trospio fue descrita por científicos de Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger y Wolfram Schulz, en Estados Unidos. Palmadita. No. 3.480.626 (el equivalente estadounidense a DE119442), y su actividad se publicó por primera vez en la literatura en 1967. [8] [9]
La primera aprobación regulatoria se concedió en Alemania en agosto de 1999 a Madaus AG para Regurin 20 mg Tablets. [10] : 13 Madaus es considerado el creador de presentaciones regulatorias en todo el mundo. [11] La presentación alemana fue reconocida en toda Europa mediante el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo . [10] : 13
Madaus otorgó a Interneuron los derechos estadounidenses sobre el cloruro de trospio en 1999, e Interneuron realizó ensayos clínicos en Estados Unidos para obtener la aprobación de la FDA. [12] [13] Interneuron cambió su nombre a Indevus en 2002 [14] Indevus se asoció con Odyssey Pharmaceuticals, una subsidiaria de Pliva , para comercializar el medicamento en abril de 2004, [15] y obtuvo la aprobación de la FDA para el medicamento. que calificó como Sanctura, en mayo de 2004. [16] [17] La aprobación le valió a Indevus un pago histórico de 120 millones de dólares de Pliva, que ya había pagado a Indevus 30 millones de dólares al firmar; Se estimó que el mercado de terapias para la vejiga hiperactiva valía 1.100 millones de dólares en 2004. [18] En 2005, Pliva abandonó la relación y vendió sus derechos a Esprit Pharma, [19] y en septiembre de 2007 Allergan adquirió Esprit y negoció un nuevo acuerdo con Indevus según el cual Allergan se haría cargo completamente de la fabricación, las aprobaciones regulatorias y el marketing en EE. UU. [20] Un mes antes, Indevus había recibido la aprobación de la FDA para una formulación de liberación prolongada que permitía una dosificación una vez al día, Sanctura XR. [21] Indevus había desarrollado propiedad intelectual en torno a la formulación de liberación prolongada que otorgó licencia a Madaus para la mayor parte del mundo. [20]
En 2012, la FDS aprobó la primera versión genérica de la formulación de liberación prolongada, otorgando la aprobación a la ANDA que Watson Pharmaceuticals había presentado en 2009. [22] Las ventas anuales en EE. UU. en ese momento eran de 67 millones de dólares. [23] Las patentes europeas habían expirado en 2009. [24]
A partir de 2016, el medicamento está disponible en todo el mundo con muchas marcas y formulaciones, incluidas las orales, de liberación prolongada, supositorios e inyecciones. [1]
Los derechos de comercialización del medicamento quedaron sujetos a un litigio de importación paralelo en Europa en el caso Specialty European Pharma Ltd contra Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd/Madaus GmbH (Caso No. A3/2014/0205), que se resolvió en marzo de 2015. Madaus había autorizado exclusivamente el derecho a utilizar la marca Regurin a Specialty European Pharma Ltd. En 2009, cuando expiraron las patentes europeas del medicamento, Doncaster Pharmaceuticals Group, un conocido importador paralelo, que había estado vendiendo el medicamento en el Reino Unido bajo otra marca, Ceris, que se utilizaba en Francia, empezaron a poner pegatinas en sus envases con el nombre de Regurin. Specialty y Madaus demandaron y ganaron inicialmente basándose en el argumento de que el 90% de las recetas ya eran genéricas, pero Doncaster apeló y ganó la apelación basándose en el argumento de que no podía cobrar una prima con una etiqueta genérica. El caso tiene amplias implicaciones para el comercio en la UE. [24] [25]
En 2007, Indevus se asoció con Alkermes para desarrollar y probar una forma inhalada de cloruro de trospio como tratamiento para la EPOC ; estaba en ensayos de Fase II en ese momento. [26]
En 2022, KarXT , un fármaco candidato para el tratamiento de la esquizofrenia compuesto por trospio y xanomelina , se encontraba en ensayos clínicos.