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Arecolina

La arecolina ( / ə ˈ r ɛ k ə l iː n / ) es un alcaloide estimulante parasimpaticomimético suave basado en ácido nicotínico que se encuentra en la nuez de areca , el fruto de la palma de areca ( Areca catechu ). [2] Es un líquido aceitoso inodoro. Puede brindar una sensación de mayor alerta y energía junto con sentimientos leves de euforia y relajación.

Química

La arecolina es una base y su ácido conjugado tiene un pKa ~ 6,8. [3] La arecolina es volátil en vapor, miscible con la mayoría de los disolventes orgánicos y agua, pero extraíble del agua con éter en presencia de sales disueltas. Al ser básica, la arecolina forma sales con ácidos. Las sales son cristalinas, pero normalmente delicuescentes : el clorhidrato, arecolina•HCl, forma agujas, pf 158 °C; [3] el bromhidrato, arecolina•HBr, forma prismas delgados, pf 177–179 °C a partir de metanol caliente ; el auricloruro , arecolina•HAuCl 4 , es un aceite, pero el platinicloruro , arecolina 2 •H 2 PtCl 6 , pf 176 °C, cristaliza a partir de agua en romboedros de color rojo anaranjado. El metioduro forma prismas oblicuos, pf. 173-174 °C.

Farmacología

La arecolina es el ingrediente activo principal responsable de los efectos del sistema nervioso central de la nuez de areca. La arecolina se ha comparado con la nicotina ; sin embargo, la nicotina agoniza los receptores nicotínicos de acetilcolina , mientras que la arecolina es principalmente un agonista parcial de los receptores muscarínicos de acetilcolina , [4] [5] lo que conduce a sus efectos parasimpáticos . En las ranas , la arecolina también actúa como antagonista (o agonista parcial muy débil) en los receptores nicotínicos de acetilcolina que contienen α4 y α6 y como antagonista silencioso en los receptores nicotínicos α7 , lo que puede explicar su actividad antiinflamatoria. [6] La arecolina también inhibe la AMPK a través de la generación de ROS en varios tipos de células. [7]

Sistema nervioso

La arecolina promueve la excitación en los seres humanos. Los informes anecdóticos indican que tiene un efecto de corta duración contra la esquizofrenia. Entre los pacientes esquizofrénicos masculinos, el mayor consumo de nuez de areca se asocia con síntomas más leves. Inspiró el desarrollo de la xanomelina (véase § Fármacos más abajo). [8]

Mejora el aprendizaje y la memoria en roedores. [9]

Sistema cardiovascular

La nuez de areca (AN) es un vasodilatador debido principalmente a la presencia de arecolina. También tiene efectos antitrombóticos y antiaterogénicos al aumentar la expresión de óxido nítrico plasmático, eNos y ARNm y disminuir la IL-8 junto con otras regulaciones negativas. [9]

Sistema endocrino

Aumenta el nivel de testosterona estimulando las células de Leydig, así como los niveles de FSH y LH. [10] [11] También activa el eje HPA y estimula la liberación de CRH. Previene la disfunción de las células B del páncreas por la ingesta elevada de fructosa. [9]

Sistema digestivo

La arecolina tiene la capacidad de estimular el sistema digestivo a través de la activación de los receptores muscarínicos . El extracto de agua de nuez de areca podría aumentar significativamente las contracciones del músculo liso gástrico y de las tiras musculares del duodeno, íleon y colon. Esta actividad podría ser causada por la arecolina. [9]

La arecolina paraliza las tenias. [9]

Farmacocinética

La arecolina se metaboliza tanto en los riñones como en el hígado. [12] Actualmente, se han documentado 11 metabolitos de la arecolina, entre los que se ha descubierto que el ácido N-metilnipecótico es un metabolito principal tanto de la arecolina como de la arecaidina . [13] Se dice que la cal, que tradicionalmente se mezcla con nueces de areca trituradas antes del consumo, hidroliza casi toda la arecolina a arecaidina , un inhibidor de la recaptación de GABA. [14] La arecaidina también se forma durante el metabolismo hepático de la arecolina en ratas. [13]

Usos

En muchas culturas asiáticas, la nuez de areca se mastica junto con la hoja de betel para obtener un efecto estimulante . [15]

Debido a sus propiedades agonistas muscarínicas y nicotínicas, la arecolina ha demostrado mejorar la capacidad de aprendizaje de voluntarios sanos. Dado que una de las características de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro cognitivo, se sugirió la arecolina como tratamiento para frenar este proceso. La arecolina administrada por vía intravenosa mostró de hecho una modesta mejora de la memoria verbal y espacial en pacientes con Alzheimer [16] , aunque debido a las posibles propiedades cancerígenas de la arecolina (véase § Toxicidad), no es el fármaco de primera elección para esta enfermedad degenerativa [16] .

La arecolina también se ha utilizado con fines medicinales como antihelmíntico (un fármaco contra gusanos parásitos). [17]

Toxicidad

LD50 : 100 mg/kg, administrada por vía subcutánea en ratones. [3] Además, los valores de dosis letal mínima (DML) de arecolina en ratones, perros y caballos son 100 mg/kg, 5 mg/kg y 1,4 mg/kg respectivamente. [9]

Provoca fibrosis submucosa oral al estimular el colágeno, la interleucina 6, el factor de crecimiento de queratinocitos-1, el IGF-1, la cistatina C, inhibidor tisular de las metaloproteinasas de la matriz en la boca. La ciencia actual está segura de que masticar nuez de areca es cancerígeno. Las investigaciones sugieren que esto probablemente se deba, al menos en parte, a la arecolina en sí, aunque también podría deberse a otros componentes de la nuez, algunos de los cuales son precursores de las nitrosaminas que se forman en la boca durante la masticación. La Sección 5.5 Evaluación en la página 238 de la Monografía 85-6 del IARC establece lo siguiente: [18]

La toxicidad de la arecolina se puede mitigar parcialmente con vitaminas C y E en ratones. [19]

Mecanismos de toxicidad

La arecolina es "obviamente citotóxica" para cultivos de hepatocitos, células de médula ósea, linfocitos, células neuronales, mioblastos y células endoteliales. [9]

La arecolina genera especies reactivas de oxígeno (ROS) en exceso en varios tipos de células, incluidas las células epiteliales orales y las células neuronales. En ratones adultos, la arecolina es tóxica para los testículos y el hígado debido a la generación de ROS. [9]

La arecolina también es genotóxica, pudiendo inducir daño y mutación del ADN en varios cultivos celulares. [9] Los ratones expuestos crónicamente a la arecolina muestran relajación de la estructura de su cromatina . [20]

Síntesis

Aunque en la literatura de patentes se ha descrito un método más antiguo, [21] éste es menos atractivo que los métodos modernos.

Síntesis: [22] Patentes recientes: [23] [24] Publicación reciente: [25] Chino: [26]

La esterificación de Fischer del ácido nicotínico (niacina) ( 1 ) produce nicotinato de metilo [93-60-7] ( 2 ). La alquilación con yoduro de metilo produce yoduro de 3-metoxicarbonil-1-metilpiridinio ( 3 ). La reducción del hidruro con un agente como el borohidruro de potasio produce tetrahidropiridina ( 4 ). La formación de sal con HBr completa la síntesis ( 5 ).

Método secundario: [27]

Se supone que una doble reacción de Mannich entre metilamina ( 1 ), acetaldehído ( 2 ) y formaldehído ( 3 ) en presencia de clorhidrato de hidroxilamina ha proporcionado clorhidrato de oxima de 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carbaldehído Fb: [139886-54-7] ( 4 ) como producto. La deshidratación de la aldoxima al nitrilo ocurre tras el tratamiento con anhídrido acético dando lugar a 3-ciano-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina [5657-66-9] ( 5 ). La FGI del nitrilo al éster de carboxilato de metilo ocurre después tras el tratamiento catalizado por ácido con metanol, y luego la conversión a la sal de HBr completa la síntesis.

Drogas

La arecolina se utiliza en la síntesis de los siguientes fármacos:

  1. Paroxetina [28] [29]
  2. Femoxetina
  3. Nocaína
  4. Piquindona [30]
  5. PC10058081 ( Tipo epiboxidina ).
  6. FT-0731096 [114724-56-0]
  7. Piper- Brasofensina [31]
  8. Piper -Tesofensina [32]
  9. Número BRN 0023391 [102206-67-7].

La xanomelina , el componente antiesquizofrénico del fármaco aprobado xanomelina/cloruro de trospio , tiene similitudes estructurales con la arecolina. [8]

Véase también

Referencias

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