La prolactina ( PRL ), también conocida como lactotropina y mamotropina , es una proteína mejor conocida por su papel en la producción de leche en los mamíferos . Es influyente en más de 300 procesos separados en varios vertebrados, incluidos los humanos. [5] La prolactina es secretada por la glándula pituitaria en respuesta a la alimentación, el apareamiento, el tratamiento con estrógenos, la ovulación y la lactancia. Se secreta en gran cantidad en pulsos entre estos eventos. La prolactina desempeña un papel esencial en el metabolismo, la regulación del sistema inmunológico y el desarrollo pancreático. [6] [7]
Descubierta en animales no humanos alrededor de 1930 por Oscar Riddle [8] y confirmada en humanos en 1970 por Henry Friesen , [9] la prolactina es una hormona peptídica , codificada por el gen PRL . [10]
En los mamíferos, la prolactina está asociada con la producción de leche; en los peces se cree que está relacionada con el control del equilibrio de agua y sal. La prolactina también actúa de manera similar a las citocinas y como un importante regulador del sistema inmunológico. Tiene importantes funciones relacionadas con el ciclo celular como factor de crecimiento, diferenciación y antiapoptótico . Como factor de crecimiento, al unirse a receptores similares a las citocinas, influye en la hematopoyesis y la angiogénesis y está involucrada en la regulación de la coagulación sanguínea a través de varias vías. La hormona actúa de manera endocrina , autocrina y paracrina a través del receptor de prolactina y numerosos receptores de citocinas . [5]
La secreción de prolactina hipofisaria está regulada por neuronas endocrinas en el hipotálamo . Las más importantes de ellas son las neuronas neurosecretoras del tuberoinfundíbulo (TIDA) del núcleo arqueado que secretan dopamina (también conocida como hormona inhibidora de la prolactina) para actuar sobre los receptores D 2 de los lactotrofos , lo que provoca la inhibición de la secreción de prolactina. La hormona liberadora de tirotropina tiene un efecto estimulante sobre la liberación de prolactina, aunque la prolactina es la única hormona de la hipófisis anterior cuyo control principal es inhibidor.
Se conocen varias variantes y formas por especie. Muchos peces tienen variantes de prolactina A y prolactina B. La mayoría de los vertebrados, incluidos los humanos, también tienen la somatolactina, estrechamente relacionada. En los humanos, existen variantes de 14, 16 y 22 kDa. [11]
La prolactina tiene una amplia variedad de efectos. Estimula las glándulas mamarias para producir leche ( lactancia ): el aumento de las concentraciones séricas de prolactina durante el embarazo provoca el agrandamiento de las glándulas mamarias y las prepara para la producción de leche, que normalmente comienza cuando los niveles de progesterona disminuyen al final del embarazo y hay un estímulo de succión. La prolactina desempeña un papel importante en el comportamiento maternal . [12]
Se ha demostrado en ratas y ovejas que la prolactina afecta la síntesis de lípidos de forma diferente en las células mamarias y adiposas. La deficiencia de prolactina inducida por bromocriptina aumentó la lipogénesis y la respuesta a la insulina en los adipocitos, mientras que las disminuyó en la glándula mamaria. [13]
En general, la dopamina inhibe la prolactina [14] pero este proceso tiene mecanismos de retroalimentación. [15]
Los niveles elevados de prolactina disminuyen los niveles de hormonas sexuales: estrógeno en las mujeres y testosterona en los hombres. [16] Los efectos de los niveles ligeramente elevados de prolactina son mucho más variables: en las mujeres, aumentan o disminuyen sustancialmente los niveles de estrógeno.
La prolactina a veces se clasifica como una gonadotropina [17] aunque en humanos solo tiene un efecto luteotrópico débil mientras que el efecto de suprimir las hormonas gonadotrópicas clásicas es más importante. [18] La prolactina dentro de los rangos de referencia normales puede actuar como una gonadotropina débil, pero al mismo tiempo suprime la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina . El mecanismo exacto por el cual inhibe la hormona liberadora de gonadotropina es poco conocido. Aunque se ha demostrado la expresión de receptores de prolactina en el hipotálamo de ratas, no se ha observado lo mismo en las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina. [19] Los niveles fisiológicos de prolactina en los machos mejoran los receptores de la hormona luteinizante en las células de Leydig , lo que resulta en la secreción de testosterona, que conduce a la espermatogénesis . [20]
La prolactina también estimula la proliferación de células precursoras de oligodendrocitos , que se diferencian en oligodendrocitos , las células responsables de la formación de los recubrimientos de mielina en los axones del sistema nervioso central . [21]
Otras acciones incluyen contribuir a la síntesis de surfactante pulmonar de los pulmones fetales al final del embarazo y la tolerancia inmunológica del feto por parte del organismo materno durante el embarazo. La prolactina promueve la neurogénesis en los cerebros materno y fetal . [22] [23]
En psicología musical , se conjetura que la prolactina puede desempeñar un papel en la percepción placentera de la música triste, ya que los niveles de la hormona aumentan cuando una persona se siente triste, produciendo un efecto psicológico consolador. [24]
La función principal de la prolactina en los peces es la osmorregulación , [25] es decir, controlar el movimiento del agua y las sales entre los tejidos del pez y el agua circundante. Sin embargo, al igual que en los mamíferos, la prolactina en los peces también tiene funciones reproductivas, incluida la promoción de la maduración sexual y la inducción de ciclos de reproducción, así como la crianza y el cuidado parental. [26] En el disco sudamericano , la prolactina también puede regular la producción de una secreción de la piel que proporciona alimento a las larvas de alevines . [27] Se ha informado de un aumento del comportamiento de crianza causado por la prolactina en las gallinas . [28]
La prolactina y su receptor se expresan en la piel, específicamente en los folículos pilosos, donde regulan el crecimiento y la muda del cabello de manera autocrina . [29] [30] Los niveles elevados de prolactina pueden inhibir el crecimiento del cabello, [31] y las mutaciones knock-out en el gen de la prolactina causan un aumento en la longitud del cabello en el ganado [32] y los ratones. [30] Por el contrario, las mutaciones en el receptor de prolactina pueden causar un crecimiento reducido del cabello, lo que resulta en el fenotipo "slick" en el ganado. [32] [33] Además, la prolactina retrasa el recrecimiento del cabello en ratones. [34]
De manera análoga a sus efectos sobre el crecimiento y la caída del pelo en los mamíferos, la prolactina en las aves controla la muda de las plumas, [35] así como la edad de inicio del emplume tanto en pavos como en pollos. [36] Las palomas , los flamencos y los pingüinos emperador machos alimentan a sus crías con una secreción parecida al queso del tracto digestivo superior llamada leche de buche , cuya producción está regulada por la prolactina. [37] [38]
En los roedores, la pseudopreñez puede ocurrir cuando una hembra se aparea con un macho estéril. Este apareamiento puede causar picos de prolactina dos veces al día que normalmente ocurrirían en el embarazo de los roedores. [39] Los picos de prolactina inician la secreción de progesterona que mantiene el embarazo y, por lo tanto, puede iniciar la pseudopreñez. El falso mantenimiento del embarazo exhibe los síntomas físicos externos del embarazo, en ausencia de un feto. [40]
La activación del receptor de prolactina es esencial para el desarrollo normal de las glándulas mamarias durante la pubertad en ratones. [41] Las hembras adultas vírgenes sin receptor de prolactina tienen glándulas mamarias mucho más pequeñas y menos desarrolladas que sus contrapartes de tipo salvaje . [ 41] La señalización de la prolactina y del receptor de prolactina también son esenciales para la maduración de las glándulas mamarias durante el embarazo en ratones. [41]
En los humanos, la prolactina se produce al menos en la hipófisis anterior, la decidua , el miometrio , la mama, los linfocitos , los leucocitos y la próstata . [42] [43]
La prolactina hipofisaria está controlada por el factor de transcripción Pit-1 , que se une al gen en varios sitios, incluido un promotor proximal. [43] Este promotor es inhibido por la dopamina y estimulado por estrógenos, neuropéptidos y factores de crecimiento. [44] Los estrógenos también pueden suprimir la dopamina.
La interacción con los neuropéptidos es todavía un tema de investigación activa: no se ha identificado ninguna hormona liberadora de prolactina específica . Se sabe que los ratones reaccionan tanto al VIP como a la TRH , pero los humanos parecen reaccionar solo a la TRH. Hay péptidos liberadores de prolactina que funcionan in vitro , pero se ha cuestionado si merecen su nombre. La oxitocina no juega un papel importante. Los ratones sin hipófisis posterior no aumentan sus niveles de prolactina ni siquiera con la succión y la inyección de oxitocina, pero los científicos aún tienen que identificar qué hormona específica producida por esta región es la responsable. [45]
En las aves (pavos), el VIP es un potente factor liberador de prolactina, mientras que el péptido histidina isoleucina casi no tiene efecto. [46]
La prolactina extrahipofisaria está controlada por un promotor superdistal, ubicado 5,8 kb aguas arriba del sitio de inicio de la hipófisis. El promotor no reacciona a la dopamina, los estrógenos o la TRH. En cambio, es estimulado por el AMPc . La respuesta al AMPc está mediada por un elemento de respuesta al AMPc imperfecto y dos proteínas de unión a CAAT/potenciador (C/EBP). [43] La progesterona regula positivamente la síntesis de prolactina en el endometrio, pero la disminuye en el miometrio y el tejido glandular mamario. [47]
La mama y otros tejidos pueden expresar el promotor Pit-1 además del promotor distal. Oct-1 parece capaz de sustituir a Pit-1 en la activación del promotor en las células del cáncer de mama. [45]
Se cree que la producción extrahipofisaria de prolactina es exclusiva de los seres humanos y los primates y puede tener fines paracrinos y autocrinos específicos de los tejidos . Se ha planteado la hipótesis de que en vertebrados como los ratones se consigue un efecto tisular específico similar mediante una gran familia de proteínas similares a la prolactina controladas por al menos 26 genes PRL parálogos que no están presentes en los primates. [43]
La prolactina sigue ciclos diurnos y ovulatorios . Los niveles de prolactina alcanzan su punto máximo durante el sueño REM y a primera hora de la mañana. Muchos mamíferos experimentan un ciclo estacional. [38]
Durante el embarazo , las altas concentraciones circulantes de estrógeno y progesterona aumentan los niveles de prolactina entre 10 y 20 veces. El estrógeno y la progesterona inhiben los efectos estimulantes de la prolactina en la producción de leche. La caída abrupta de los niveles de estrógeno y progesterona después del parto permite que la prolactina, que permanece elevada temporalmente, induzca la lactancia. [48]
La succión del pezón compensa la caída de prolactina, ya que se elimina el estímulo interno que lo provoca. La succión activa los mecanorreceptores dentro y alrededor del pezón. Estas señales son transportadas por fibras nerviosas a través de la médula espinal hasta el hipotálamo , donde los cambios en la actividad eléctrica de las neuronas que regulan la glándula pituitaria aumentan la secreción de prolactina. El estímulo de la succión también desencadena la liberación de oxitocina de la glándula pituitaria posterior , que desencadena la bajada de la leche: la prolactina controla la producción de leche (lactogénesis), pero no el reflejo de eyección de la leche; el aumento de prolactina llena el pecho de leche en preparación para la siguiente toma. La pituitaria posterior produce una hormona aún no identificada que causa la producción de prolactina. [45]
En circunstancias normales, en ausencia de galactorrea , la lactancia cesa entre una y dos semanas después de finalizar la lactancia .
Los niveles pueden aumentar después del ejercicio, comidas ricas en proteínas, procedimientos quirúrgicos menores, [49] después de ataques epilépticos [50] o debido al estrés físico o emocional . [51] [52] En un estudio sobre voluntarias femeninas bajo hipnosis, los aumentos repentinos de prolactina resultaron de la evocación, con rabia, de experiencias humillantes, pero no de la fantasía de amamantar. [52] Los cambios de PRL inducidos por estrés no están vinculados a la pituitaria posterior en roedores. [45]
La hipersecreción es más común que la hiposecreción. La hiperprolactinemia es la anomalía más frecuente de los tumores de la hipófisis anterior, denominados prolactinomas . Los prolactinomas pueden alterar el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal ya que la prolactina tiende a suprimir la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo y, a su vez, disminuye la secreción de la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante de la hipófisis anterior, interrumpiendo así el ciclo ovulatorio . [53] Estos cambios hormonales pueden manifestarse como amenorrea e infertilidad en las mujeres, así como disfunción eréctil en los hombres. [54] [7] La lactancia inadecuada ( galactorrea ) es otro signo clínico importante de los prolactinomas.
La estructura de la prolactina es similar a la de la hormona del crecimiento y al lactógeno placentario . La molécula se pliega debido a la actividad de tres enlaces disulfuro . Se ha descrito una heterogeneidad significativa de la molécula, por lo que los bioensayos e inmunoensayos pueden dar resultados diferentes debido a la diferente glicosilación , fosforilación y sulfatación , así como a la degradación. La forma no glicosilada de la prolactina es la forma dominante que secreta la glándula pituitaria . [11]
Los tres tamaños diferentes de prolactina son:
Los niveles de los más grandes son algo más altos durante el período posparto temprano . [58]
Los receptores de prolactina están presentes en las glándulas mamilares , ovarios , glándulas pituitarias, corazón, pulmón, timo, bazo , hígado, páncreas, riñón , glándula suprarrenal , útero , músculo esquelético , piel y áreas del sistema nervioso central . [59] Cuando la prolactina se une al receptor, hace que se dimerice con otro receptor de prolactina. Esto da como resultado la activación de la Janus quinasa 2 , una tirosina quinasa que inicia la vía JAK-STAT . La activación también da como resultado la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y la quinasa Src . [59]
Los receptores de prolactina humanos son insensibles a la prolactina de ratón. [60]
Los niveles de prolactina se pueden controlar como parte de una evaluación de hormonas sexuales , ya que la secreción elevada de prolactina puede suprimir la secreción de la hormona folículo estimulante y la hormona liberadora de gonadotropina, lo que lleva al hipogonadismo y, a veces, causa disfunción eréctil . [61]
Los niveles de prolactina pueden ser de alguna utilidad para distinguir las convulsiones epilépticas de las convulsiones psicógenas no epilépticas . El nivel sérico de prolactina suele aumentar después de una convulsión epiléptica. [62]
La concentración sérica de prolactina se puede expresar en concentración másica ( μg / L o ng / mL ), concentración molar ( nmol /L o pmol /L) o unidades internacionales (normalmente mIU/L). La UI actual está calibrada con respecto al tercer estándar internacional para prolactina, IS 84/500. [63] [64] Las ampollas de referencia de IS 84/500 contienen 2,5 μg de prolactina humana liofilizada [65] y se les ha asignado una actividad de 0,053 unidades internacionales. [63] [64] Las mediciones que se calibran con respecto al estándar internacional actual se pueden convertir en unidades de masa utilizando esta relación de gramos a UI; [66] las concentraciones de prolactina expresadas en mIU/L se pueden convertir a μg/L dividiéndolas por 21,2. Los estándares anteriores utilizan otras relaciones. [67] [68] [69] [70]
La primera preparación de referencia internacional (IRP) de prolactina humana para inmunoensayo se estableció en 1978 (75/504 1.ª IRP para prolactina humana) en un momento en el que la prolactina humana purificada escaseaba. [66] [67] Los estándares anteriores dependían de la prolactina de origen animal. [70] La prolactina humana purificada era escasa, heterogénea, inestable y difícil de caracterizar. El Comité de expertos de la OMS en normalización biológica distribuyó una preparación etiquetada como 81/541 sin estatus oficial y se le asignó el valor de 50 mUI/ampolla basándose en un estudio colaborativo anterior. [66] [68] Se determinó que esta preparación se comportaba de forma anómala en ciertos inmunoensayos y no era adecuada como IS. [66]
Posteriormente se obtuvieron tres extractos hipofisarios humanos diferentes que contenían prolactina como candidatos para un IS. Estos se distribuyeron en ampollas codificadas 83/562, 83/573 y 84/500. [63] [64] [66] [69] Estudios colaborativos que involucraron a 20 laboratorios diferentes encontraron poca diferencia entre estas tres preparaciones. 83/562 parecía ser el más estable. Esta preparación estaba en gran parte libre de dímeros y polímeros de prolactina. Sobre la base de estas investigaciones, 83/562 se estableció como el segundo IS para la prolactina humana. [69] Una vez que se agotaron las existencias de estas ampollas, 84/500 se estableció como el tercer IS para la prolactina humana. [63] [66]
Las pautas generales para diagnosticar el exceso de prolactina ( hiperprolactinemia ) definen el umbral superior de prolactina normal en 25 μg/L para mujeres y 20 μg/L para hombres. [59] De manera similar, las pautas para diagnosticar la deficiencia de prolactina ( hipoprolactinemia ) se definen como niveles de prolactina por debajo de 3 μg/L en mujeres [71] [72] y 5 μg/L en hombres. [73] [74] [75] Sin embargo, diferentes laboratorios emplean diferentes ensayos y métodos para medir la prolactina y, como tal, el rango de referencia sérico para la prolactina a menudo lo determina el laboratorio que realiza la medición. [59] [76] Además, los niveles de prolactina varían según factores como la edad, [77] el sexo, [77] la etapa del ciclo menstrual [77] y el embarazo. [77] Por lo tanto, las circunstancias que rodean una medición de prolactina determinada (ensayo, condición del paciente, etc.) deben considerarse antes de que la medición pueda interpretarse con precisión. [59]
El siguiente gráfico ilustra las variaciones observadas en las mediciones normales de prolactina en diferentes poblaciones. Los valores de prolactina se obtuvieron de grupos de control específicos de distintos tamaños utilizando el ensayo IMMULITE . [77]
La siguiente tabla ilustra la variabilidad en los rangos de referencia de prolactina sérica entre algunos métodos de análisis comúnmente utilizados (a partir de 2008), utilizando un grupo de control de profesionales de la salud sanos (53 hombres, de 20 a 64 años, mediana de 28 años; 97 mujeres, de 19 a 59 años, mediana de 29 años) en Essex , Inglaterra: [76]
Un ejemplo del uso de la tabla anterior es, si se utiliza el ensayo Centaur para estimar los valores de prolactina en μg/L para mujeres, la media es 7,92 μg/L y el rango de referencia es 3,35–16,4 μg/L.
La hiperprolactinemia , o exceso de prolactina sérica, se asocia con hipoestrogenismo , infertilidad anovulatoria , oligomenorrea , amenorrea , lactancia inesperada y pérdida de la libido en las mujeres y disfunción eréctil y pérdida de la libido en los hombres. [79]
Causas de los niveles elevados de prolactina
La hipoprolactinemia , o deficiencia de prolactina sérica, se asocia con disfunción ovárica en mujeres, [71] [72] y disfunción eréctil arteriogénica , eyaculación precoz , [73] oligozoospermia , astenospermia , hipofunción de las vesículas seminales e hipoandrogenismo [74] en hombres. En un estudio, las características normales de los espermatozoides se restauraron cuando los niveles de prolactina se elevaron a valores normales en hombres hipoprolactinémicos. [75]
La hipoprolactinemia puede ser resultado de hipopituitarismo , acción dopaminérgica excesiva en la vía tuberoinfundibular e ingestión de agonistas del receptor D 2 como la bromocriptina . [ cita requerida ]
La prolactina está disponible comercialmente para su uso en otros animales, pero no en humanos. [80] Se utiliza para estimular la lactancia en animales. [80] La vida media biológica de la prolactina en humanos es de alrededor de 15 a 20 minutos. [81] El receptor D 2 está involucrado en la regulación de la secreción de prolactina, y los agonistas del receptor como la bromocriptina y la cabergolina disminuyen los niveles de prolactina mientras que los antagonistas del receptor como la domperidona , la metoclopramida , el haloperidol , la risperidona y la sulpirida aumentan los niveles de prolactina. [82] Los antagonistas del receptor D 2 como la domperidona, la metoclopramida y la sulpirida se utilizan como galactogogos para aumentar la secreción de prolactina en la glándula pituitaria e inducir la lactancia en humanos. [83]
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