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Receptor de prolactina

El receptor de prolactina ( PRLR ) es un receptor de citoquinas tipo I [1] codificado en humanos por el gen PRLR en el cromosoma 5p13-14. Es el receptor de prolactina (PRL). El PRLR también puede unirse y ser activado por la hormona del crecimiento (GH) y el lactógeno placentario humano (hPL). El PRLR se expresa en las glándulas mamarias , la glándula pituitaria y otros tejidos . Desempeña un papel importante en el desarrollo lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia .

Estructura

El receptor de prolactina (PRLR) es una proteína unida a la membrana de la superfamilia de receptores de citocinas . En los seres humanos, está codificado por un único gen que contiene 11 exones y se encuentra en el cromosoma 5 . [2] La expresión de PRLR se puede encontrar en varios tejidos, como las gónadas , la mama , el útero , el corazón , el hígado , los riñones , el cerebro , las células inmunitarias , así como en las glándulas suprarrenales y pituitarias.

Se han descrito varias isoformas de PRLR en diferentes tejidos. Estos tienen diferentes longitudes y composición de dominios citoplasmáticos, pero comparten dominios extracelulares idénticos , que son las regiones que se unen a PRLR.

La diversidad de PRLR es el resultado del inicio de la transcripción en diferentes sitios de la región promotora de PRLR . Además, las modificaciones postraduccionales, como el empalme alternativo , son eventos que dan como resultado las diferentes isoformas que permiten todas las diferentes acciones de la prolactina en el cuerpo. [3]

Señalización

El PRLR es un receptor de citocinas de clase 1 que utiliza vías mensajeras para controlar la proliferación celular , la migración , la concentración de iones intracelulares e inhibir la muerte celular programada ( apoptosis ). [4] [5] Los PRLR también tienen funciones en las cascadas del segundo mensajero , que incluyen:

Función

La expresión de la proteína PRLR se encuentra dentro de las células de las glándulas mamarias [10] de acuerdo con su papel en la lactancia, pero también es objeto de atención por sus funciones diversas y emergentes por su expresión en el tejido adiposo, [11] en las células de los islotes pancreáticos. proliferación, [12] y respuestas inmunes. [13] Se ha descubierto que el PRLR es esencial para la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo, como lo demuestra el hecho de que los ratones knockout para PRLR muestran un desarrollo gravemente deteriorado de las estructuras lobuloalveolares. [14] [15] La alteración de las vías de señalización de PRLR se ha relacionado con la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer de mama . [dieciséis]

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Se han desarrollado antagonistas del receptor de prolactina como Del1-9-G129R-hPRL. [18] [19] [20] [21] [22]

Los agonistas de la dopamina son actualmente los métodos más utilizados para tratar la hiperprolactinemia . Sin embargo, dado que los agonistas de la dopamina sólo regulan negativamente la producción de prolactina en la glándula pituitaria, algunos estudios han intentado desarrollar antagonistas de los receptores de prolactina para tratar potencialmente la hiperprolactinemia local resistente a la dopamina. [18] [23] Δ1–9-G129R-hPRL es uno de los antagonistas del receptor de prolactina que se han estudiado. Δ1–9-G129R-hPRL como una forma mutante (inactivada) de prolactina que ejerce su efecto antagonista compitiendo con la prolactina para unirse a los receptores de prolactina; inhibiendo así los efectos agonistas de la prolactina sobre los receptores de prolactina. [18] Además de los antagonistas moleculares, los anticuerpos también pueden usarse potencialmente para inhibir la señalización del receptor de prolactina. LFA102 es un anticuerpo monoclonal que se ha estudiado y probado para alterar la señalización del receptor de prolactina en cánceres de mama y de próstata . [24] Aunque se ha demostrado que LFA102 es suficiente para reducir la señalización del receptor de prolactina según estudios in vitro e in vivo (en ratones), es probable que LFA102 tenga efectos bajos para limitar el crecimiento tumoral (cáncer de mama y próstata), como se muestra en los ensayos clínicos de fase I. [24] [25]

Disfunción del receptor de prolactina

Se ha observado que la disfunción del PRLR regula positivamente la proliferación de células malignas en el cáncer de mama. Los defectos en la señalización del receptor de prolactina pueden desencadenar la actividad tumoral, en lugar de suprimirla. El control de la señal es monitoreado por una variedad de genes, y el gen PRLR se ha identificado en el tejido de células de cáncer de mama primario metastásico . [26] Se cree que el defecto en el gen ha generado resistencia a la quimioterapia y ha perdido la capacidad de regular la apoptosis de las células con ADN mutado. [27] Este defecto de señalización no logra promover la diferenciación celular y promueve la supervivencia de las células cancerosas. En el cáncer de mama, la supervivencia de las células epiteliales de la mama se asemeja a la de las células malignas, que se caracterizan por tener una mayor tasa de proliferación. [28]

Ver también

Referencias

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