La leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC ) es un tipo de leucemia , que consiste en cánceres de las células productoras de sangre de la médula ósea . En los adultos, las células sanguíneas se forman en la médula ósea, mediante un proceso que se conoce como hematopoyesis . En la LMMC, hay un mayor número de monocitos y células sanguíneas inmaduras ( blastos ) en la sangre periférica y la médula ósea, así como células de aspecto anormal ( displasia ) en al menos un tipo de célula sanguínea. [1]
La LMMC muestra características de un síndrome mielodisplásico (SMD), un trastorno que produce células sanguíneas de aspecto anormal, y de una neoplasia mieloproliferativa (NMP), un trastorno caracterizado por la sobreproducción de células sanguíneas. Por este motivo, la LMMC se reclasificó como un trastorno de superposición SMD/NMP en 2002. [2] Para el diagnóstico de LMMC, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que el recuento de monocitos en sangre debe ser >1x10 9 /L, no debe estar presente el cromosoma Filadelfia ni mutaciones en el gen PDGFRA o PDGFRB , el recuento de blastos debe ser <20% y debe estar presente la displasia de al menos un linaje de células sanguíneas mieloides. [3]
La azacitidina es un fármaco utilizado para tratar la leucemia mieloide crónica (LMMC) y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos . El trasplante de células madre también se utiliza para tratar la LMMC y consiste en trasplantar células madre hematopoyéticas de un donante al receptor. La transfusión de sangre y la eritropoyetina se utilizan para tratar la anemia asociada a la enfermedad . [4] [5] [6]
Uno de los signos más comunes de la leucemia mieloide crónica es la esplenomegalia , que se presenta aproximadamente en la mitad de los casos. Otros signos y síntomas menos frecuentes son anemia , fiebre , pérdida de peso , sudores nocturnos , infección , sangrado , sinovitis , linfadenopatía , erupciones cutáneas, derrame pleural , derrame pericárdico y derrame peritoneal . [7] [8] [9]
Aunque se desconoce la causa de la LMMC, los carcinógenos ambientales , la radiación ionizante y los agentes citotóxicos pueden tener un papel en causar la enfermedad. [8] Aproximadamente un tercio de los casos de SMD con un recuento de monocitos de >10% y <1x10 9 /L progresarán a LMMC. [10]
Con una alta tasa de mutación Ras en CMML, la desregulación de esta vía de señalización se ha vinculado a la patogénesis de la enfermedad. El factor de necrosis tumoral , GM-CSF , interleucina-3 , interleucina-4 , interleucina-6 e interleucina-10 pueden tener un papel en las células CMML hiperproliferativas. Estas citocinas pueden estimular el crecimiento de CMML in vitro . [11] La hipermetilación de residuos de citosina (generalmente en las regiones promotoras de los genes ) ocurre en muchas neoplasias malignas para regular la expresión genética . Un gen comúnmente hipermetilado en CMML es p15 INK4b , un gen involucrado en la regulación del ciclo celular . [4]
Las anomalías genéticas clonales son comunes en la LMMC, pero no son específicas para el diagnóstico de la enfermedad. Las más comunes son las anomalías 8+, −7/del (7q) y las anomalías estructurales 12p. [8] KRAS y NRAS están mutados en el 25-40% de los casos de LMMC. La mutación Jak2 V617F se encuentra en el 10% de los casos. Se han encontrado mutaciones en factores de transcripción como RUNX1 , CEBPA , NPM1 y WT1 en hasta el 30% de los casos. Se encuentran mutaciones de CBL en aproximadamente el 5-18% de los casos. [3] Se encuentran mutaciones en el gen TET2 en aproximadamente el 40-50% de los casos de LMMC. [12] Las mutaciones inactivantes en uno de los dos genes parentales GATA2 conducen a una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, el factor de transcripción GATA2 , y por lo tanto a una enfermedad genética autosómica dominante rara , la deficiencia de GATA2 . Esta enfermedad está asociada con un conjunto altamente variable de trastornos que incluyen el síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide aguda y la LMMC. La LMMC inducida por deficiencia de GATA2, como otros tipos de LMMC, suele estar precedida por monocitosis. [13] [14]
Los frotis de sangre muestran una variedad de anormalidades. Un recuento de monocitos de >1x10 9 /L es esencial para un diagnóstico de LMMC. Otras características pueden incluir; leucocitosis (50% de los casos); desviación a la izquierda y displasia de monocitos y granulocitos ; presencia de metamielocitos , mielocitos y promonocitos ; monocitos con núcleos hipersegmentados/con forma anormal, aumento de la basofilia citoplasmática y/o presencia de gránulos citoplasmáticos; eosinofilia (en casos de LMMC con eosinofilia); y esferocitosis (en casos de prueba de Coombs directa , DCT, anemia hemolítica positiva ). Los recuentos de plaquetas pueden estar reducidos, aumentados o normales. [7] [15] [16] Los niveles de hemoglobina generalmente están reducidos con glóbulos rojos normocíticos y normocrómicos. Puede haber autoanticuerpos y crioaglutininas y el 10% de los LMMC es DCT positivo. [7] [9] Los aspirados de médula ósea mostrarán hipercelularidad con recuentos aumentados de células granulocíticas y monocíticas. [1] Las biopsias de médula ósea pueden mostrar un predominio de células mielocíticas y monocíticas, localización anormal de precursores inmaduros y megacariocitos displásicos . [1] Los nódulos monocíticos son una característica común en las biopsias. [16]
Las características fenotípicas de la LMMC son: CD11b , CD11c , CD14 , CD33 , CD45 y CD64 observados en el 100% de los casos; CD13 encontrado en el 95% de los casos; CD4 encontrado en el 76% de los casos; HLA-DR encontrado en el 71% de los casos; CD56 encontrado en el 53% de los casos; CD2 encontrado en el 34% de los casos; CD16 encontrado en el 29% de los casos; CD10 encontrado en el 28% de los casos; CD23 y CD7 encontrados en el 9% de los casos; y CD117 encontrado en el 5% de los casos. [17]
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Los subtipos de leucemia se clasifican en entidades clínicas individuales para que puedan diagnosticarse y tratarse adecuadamente. Las leucemias se subdividen en neoplasias linfoides y mieloides , según qué células de la médula ósea sean cancerosas. Las neoplasias mieloides incluyen leucemias agudas y crónicas, síndromes mielodisplásicos (SMD) y neoplasias mieloproliferativas (NMP). Las NMP se caracterizan por una mayor producción de células sanguíneas mieloides, con un número de células maduras superior al normal. A diferencia de los NMP, los SMD tienen una producción disfuncional de células mieloides con un número reducido de células maduras. Muchas de las células producidas en los SMD tienen un aspecto anormal, conocido como displasia. La LMMC muestra características de ambos grupos y, por lo tanto, es una enfermedad difícil de clasificar. [7] [18]
El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) se publicó en 1976 para clasificar las leucemias. Colocó la leucemia mieloide crónica mieloide en la categoría de SMD, junto con la anemia refractaria, la anemia refractaria con sideroblastos en anillo , la anemia refractaria con exceso de blastos y la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación. El sistema tiene utilidad clínica; sin embargo, factores como el estado citogenético no están dentro del alcance de la clasificación. Por esta razón, muchas entidades patológicas en estos grupos muestran una gran heterogeneidad. [18] [19]
En 2001 se publicó la Clasificación de la OMS de las Neoplasias Mieloides , que clasifica la LMMC en un nuevo grupo de enfermedades, las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (SMD/NMP), lo que refleja la naturaleza neoplásica de la enfermedad. Otras enfermedades de esta categoría son la leucemia mielomonocítica juvenil , la LMC atípica; BCR-ABL1 negativo y los SMD/NMP inclasificables. Estos síndromes de superposición SMD/NMP tienen una producción efectiva de algunos linajes de células sanguíneas, pero muestran una proliferación ineficaz de otros linajes. La revisión de 2008 de la clasificación trasladó los casos de LMMC con translocaciones del gen PDGFR a un nuevo grupo, las neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia con anomalías de PDGFRA , PDGFRB o FGFR1 . [2] [7] [20]
Los criterios FAB para el diagnóstico son los siguientes: [21]
La FAB también clasifica arbitrariamente la leucemia mieloide crónica en grupos similares a mielodisplásicos y similares a mieloproliferativos. Un recuento de glóbulos blancos de 13 x 10 9 se utiliza como punto de corte para diferenciar los dos. [12]
Los criterios de la OMS para el diagnóstico son los siguientes: [3]
La OMS define la LMMC como dos subgrupos principales: LMMC-1 y LMMC-2. La LMMC-1 se diagnostica si los mieloblastos , monoblastos y promonocitos representan <5 % de la sangre periférica y <10 % de la médula ósea. La LMMC-2 se diagnostica si:
La leucemia mieloide crónica tipo 1 y la leucemia mieloide crónica tipo 2 pueden agruparse adicionalmente como leucemia mieloide crónica tipo 1 o leucemia mieloide crónica tipo 2 con eosinofilia. Se diagnostican si se cumplen los criterios anteriores y el recuento de eosinófilos en sangre es >1,5 x 10 9 /L. [8]
La presencia de dos o más anomalías fenotípicas puede ayudar a diagnosticar la leucemia mieloide crónica en ausencia de características citogenéticas o displásicas identificables. Estas pueden incluir la expresión de CD56 y/o CD2, o la subexpresión de HLA-DR. [3]
La leucemia mieloide crónica tipo 2 tiene una supervivencia global reducida en comparación con la leucemia mieloide crónica tipo 1, con una supervivencia media de 15 y 20 meses, respectivamente. La leucemia mieloide crónica tipo 2 mieloproliferativa (>13 x 10 9 monocitos/l) tiene una supervivencia global reducida en comparación con la leucemia mieloide crónica tipo 1 mielodisplásica. Un recuento de plaquetas de <100 x 10 9 /l reduce la supervivencia global. Un nivel de hemoglobina de <10 g/dl tiene una supervivencia global reducida. Algunas anomalías citogenéticas tienen implicaciones en el pronóstico de la leucemia mieloide crónica tipo 2. Los cariotipos normales o la pérdida única del cromosoma Y tienen un pronóstico de bajo riesgo. La trisomía 8, las anomalías del cromosoma 7 y los cariotipos complejos comprenden un grupo de alto riesgo. Otras anomalías citogenéticas tienen pronósticos intermedios. Las mutaciones somáticas en genes como ASXL1 y EZH2 se asocian con un pronóstico malo. [12]
La CMML tiene una probabilidad del 20 al 30 % de transformación en LMA, una tasa menor que otras enfermedades similares. El subtipo CMML-2 se asocia con un mayor riesgo de transformación y las mutaciones ASXL1 y RUNX1 también aumentan el riesgo de transición a LMA. [12] [22] [23]
El Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS, por sus siglas en inglés) se desarrolló a mediados de la década de 1990 para evaluar el pronóstico de los pacientes con SMD. Este sistema estratifica los casos en dos grupos: un grupo de menor riesgo (subdividido en bajo e intermedio-1) y un grupo de mayor riesgo (subdividido en intermedio-2 y alto). Utiliza el porcentaje de blastos, el número de citopenias y los datos citogenéticos de la médula ósea para colocar los casos de LMMC en estos grupos. Debido al sistema de puntuación que se está desarrollando para SMD, los casos más mieloproliferativos de LMMC (WBC >13x10 9 ) están excluidos del sistema de puntuación. Aunque el sistema de puntuación IPSS se utiliza clínicamente, existe una alta variabilidad en cada grupo. Por esta razón, se están desarrollando nuevas modalidades para evaluar el pronóstico en SMD (y LMMC). [12] [24]
Un nuevo método desarrollado a partir de datos del MD Anderson Cancer Center determinó que un nivel de hemoglobina de <12 g/dl, un recuento total de linfocitos circulantes de >2,5 x 10 9 /l, >0 % de células mieloides inmaduras y >10 % de blastos en médula ósea provocan una supervivencia global reducida. Estos datos permiten estratificar los casos de LMMC en grupos de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto. Estos grupos tienen tiempos de supervivencia medios de 24, 15, 8 y 5 meses respectivamente. [25] [26]
La escala de Düsseldorf estratifica los casos utilizando cuatro categorías, otorgando un punto por cada una; blastos en médula ósea ≥5%, LDH >200U/L, hemoglobina ≤9g/dL y un recuento de plaquetas ≤100.000/uL. Una puntuación de 0 indica un grupo de bajo riesgo, 1-2 indica un grupo de riesgo intermedio y 3-4 indica un grupo de alto riesgo. La supervivencia acumulada a 2 años de las puntuaciones 0, 1-2 y 3-4 es del 91%, 52% y 9%; y el riesgo de transformación a LMA es del 0%, 19% y 54% respectivamente. [10]
El tratamiento de la leucemia mieloide crónica sigue siendo un desafío debido a la falta de ensayos clínicos que investiguen la enfermedad como una entidad clínica propia. A menudo se la agrupa con el síndrome mielodisplásico en los ensayos clínicos y, por esta razón, el tratamiento de la leucemia mieloide crónica es muy similar al del síndrome mielodisplásico. La mayoría de los casos se tratan como de apoyo en lugar de curativos porque la mayoría de las terapias no aumentan eficazmente la supervivencia. Las indicaciones para el tratamiento incluyen la presencia de síntomas B , afectación orgánica sintomática, aumento de los recuentos sanguíneos, hiperleucocitosis, leucostasis y/o empeoramiento de las citopenias . [6] [10]
Las transfusiones de sangre y la administración de eritropoyetina se utilizan para aumentar los niveles de hemoglobina en casos de anemia. [6]
La azacitidina es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMMC) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la LMMC no proliferativa de alto riesgo con un 10-19 % de blastos en la médula ósea. Es un análogo de la citidina que provoca la hipometilación del ADN mediante la inhibición de la ADN metiltransferasa . La decitabina es un fármaco similar a la azacitidina y está aprobado por la FDA para el tratamiento de todos los subtipos de SMD, incluida la LMMC. La hidroxiurea es un fármaco quimioterapéutico que se utiliza en la forma mieloproliferativa de la LMMC para reducir el número de células. [4] [10] [12] La decitabina/cedazuridina (Inqovi) es un medicamento combinado de dosis fija para el tratamiento de adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) que fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en julio de 2020. [27]
El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único tratamiento curativo para la leucemia mieloide crónica. Sin embargo, debido a la edad tardía de aparición y a la presencia de otras enfermedades, esta forma de tratamiento a menudo no es posible. [5] [28]
Se han realizado pocos estudios epidemiológicos individuales de la leucemia mieloide crónica (LMMC), debido a la dificultad de clasificar la enfermedad. La incidencia estimada de la LMMC es de menos de 1 por cada 100.000 personas por año. [12] La edad media de diagnóstico es de 65 a 75 años. La LMMC tiende a afectar más a los hombres que a las mujeres, en una proporción de 1,5 a 3:1. [8]
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