La azacitidina , vendida bajo la marca Vidaza , entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide , [5] [6] y la leucemia mielomonocítica juvenil . [4] [9] Es un análogo químico de la citidina , un nucleósido del ADN y el ARN . [ cita médica necesaria ] La azacitidina y su derivado desoxi, la decitabina (también conocida como 5-aza-2′-desoxicitidina) se sintetizaron por primera vez en Checoslovaquia como posibles agentes quimioterapéuticos para el cáncer. [10]
Las reacciones adversas más comunes en niños con leucemia mielomonocítica juvenil incluyen pirexia, erupción cutánea, infección del tracto respiratorio superior y anemia. [9]
La azacitidina está indicada para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , [4] para el cual recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) el 19 de mayo de 2004. [11] [4] [12] En dos ensayos controlados aleatorios que compararon la azacitidina con tratamiento de apoyo, el 16% de los sujetos con síndrome mielodisplásico que fueron aleatorizados para recibir azacitidina tuvieron una normalización completa o parcial de los recuentos de células sanguíneas y la morfología de la médula ósea , en comparación con ninguno que recibió atención de apoyo, y aproximadamente dos tercios de los pacientes que requirieron transfusiones de sangre ya no los necesitaba después de recibir azacitidina. [13]
La azacitidina también está indicada para el tratamiento de la leucemia mieloide [5] [6] [14] y la leucemia mielomonocítica juvenil. [4] [9] La combinación de azacitidina y venetoclax también está aprobada para la leucemia mieloide aguda. [15]
La azacitidina es un análogo químico del nucleósido citidina , que está presente en el ADN y el ARN . Se cree que tiene actividad antineoplásica a través de dos mecanismos: en dosis bajas, al inhibir la ADN metiltransferasa, lo que causa hipometilación del ADN, [16] y en dosis altas, por su citotoxicidad directa a las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea a través de su incorporación en ADN y ARN, lo que resulta en la muerte celular. La azacitidina es un ribonucleósido, por lo que se incorpora al ARN en mayor medida que al ADN. En cambio, la decitabina (5-aza-2'-desoxicitidina) es un desoxirribonucleósido, por lo que sólo puede incorporarse al ADN. La incorporación de azacitidina al ARN provoca el desmontaje de los polirribosomas, una metilación defectuosa y una función aceptora del ARN de transferencia e inhibición de la producción de proteínas. Su incorporación al ADN conduce a una unión covalente con las ADN metiltransferasas, lo que impide la síntesis de ADN y posteriormente conduce a citotoxicidad. Se ha demostrado eficaz contra el virus de la inmunodeficiencia humana in vitro [17] y el virus linfotrópico T humano . [18]
Una vez que los azanucleósidos, como la azacitidina, se han metabolizado a 5-aza-2′-desoxicitidina-trifosfato (también conocido como decitabina-trifosfato), se pueden incorporar al ADN y la azacitosina se puede sustituir por citosina. Los dinucleótidos de azacitosina-guanina son reconocidos como sustrato por las ADN metiltransferasas, que catalizan la reacción de metilación mediante un ataque nucleofílico. Esto da como resultado un enlace covalente entre el átomo de carbono 6 del anillo de citosina y la enzima. El enlace normalmente se resuelve mediante eliminación beta a través del átomo de carbono 5, pero esta última reacción no ocurre con la azacitosina porque su carbono 5 se sustituye por nitrógeno, dejando la enzima unida covalentemente al ADN y bloqueando su función ADN metiltransferasa. Además, la aducción de proteínas covalentes también compromete la funcionalidad del ADN y desencadena señales de daño en el ADN, lo que resulta en la degradación de las metiltransferasas del ADN atrapadas. Como consecuencia, las marcas de metilación se pierden durante la replicación del ADN. [19] [20]
La azacitidina causa anemia (recuentos bajos de glóbulos rojos), neutropenia (recuentos bajos de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuentos bajos de plaquetas), y los pacientes deben someterse a un control frecuente de sus recuentos sanguíneos completos, al menos antes de cada ciclo de dosificación. Es posible que sea necesario ajustar la dosis según los recuentos nadir y la respuesta hematológica. [4]
También puede ser hepatotóxico en pacientes con insuficiencia hepática grave , y pacientes con tumores hepáticos extensos debido a enfermedad metastásica han desarrollado coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente cuando sus niveles de albúmina son inferiores a 30 g/L. Está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados. [4]
Se ha informado toxicidad renal, que va desde creatinina sérica elevada hasta insuficiencia renal y muerte, en pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para afecciones distintas al síndrome mielodisplásico. La acidosis tubular renal se desarrolló en cinco pacientes con leucemia mielógena crónica (un uso no aprobado) tratados con azacitidina y etopósido , y los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de toxicidad renal. La azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo que los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser monitoreados de cerca para detectar otros efectos secundarios, ya que sus niveles de azacitidina pueden aumentar progresivamente. [4]
Según estudios en animales y su mecanismo de acción, la azacitidina puede causar daño fetal grave. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben usar anticonceptivos mientras reciben azacitidina y durante una semana después de la última dosis, y los hombres sexualmente activos con parejas femeninas en edad fértil deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante los tres meses posteriores a la última dosis. [4]
Un estudio realizado para evaluar los efectos inmediatos y a largo plazo de una exposición de un solo día a la azacitidina (5-AzaC) sobre las anomalías neuroconductuales en ratones encontró que la inhibición de la metilación del ADN mediante el tratamiento con 5-AzaC causa neurodegeneración y altera la señal extracelular. La activación de la quinasa regulada (ERK1/2) y la expresión de la proteína asociada al citoesqueleto (Arc) regulada por actividad en ratones neonatos e induce anomalías de comportamiento en ratones adultos , ya que los mecanismos mediados por la metilación del ADN parecen ser necesarios para la maduración adecuada de los circuitos sinápticos durante El desarrollo y la interrupción de este proceso por el 5-AzaC podrían provocar una función cognitiva anormal. [21]
La azacitidina también puede causar náuseas, vómitos, fiebre, diarrea, enrojecimiento en los lugares de inyección, estreñimiento, hematomas, petequias, escalofríos, debilidad, niveles anormalmente bajos de potasio en el torrente sanguíneo y muchos otros efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves o incluso fatal. [4]
La eficacia de la azacitidina para tratar la leucemia mielomonocítica juvenil se evaluó en AZA-JMML-001 (NCT02447666), un estudio internacional, multicéntrico y abierto para evaluar la farmacocinética, la farmacodinamia, la seguridad y la actividad de la azacitidina antes del trasplante de células madre hematopoyéticas en 18 pacientes pediátricos con leucemia mielomonocítica juvenil. [9]
La azacitidina se puede utilizar in vitro para eliminar grupos metilo del ADN . Esto puede debilitar los efectos de los mecanismos de silenciamiento de genes que ocurren antes de la metilación. Se cree que ciertas metilaciones mantienen el ADN en un estado silenciado y, por lo tanto, la desmetilación puede reducir la estabilidad de las señales silenciadoras y conferir una activación genética relativa. [22]
La azacitidina induce la regresión tumoral en xenoinjertos de glioma mutante isocitrato deshidrogenasa-1 en ratones. [23]
En la investigación, la 5-azacitidina se usa comúnmente para promover la diferenciación de cardiomiocitos de células madre adultas. Sin embargo, se ha sugerido que este fármaco tiene una eficacia comprometida como factor de diferenciación cardíaca porque promueve la transdiferenciación de células cardíacas a miocitos esqueléticos. [24]
La azacitidina también tiene efectos antivirales en estudios con animales, así como sus acciones anticancerígenas, pero no ha sido probada para uso clínico. [25] [26]
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