La azacitidina , vendida bajo la marca Vidaza entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide , [5] [6] y la leucemia mielomonocítica juvenil . [4] [9] Es un análogo químico de la citidina , un nucleósido en el ADN y el ARN . [ cita médica requerida ] La azacitidina y su derivado desoxi, decitabina (también conocida como 5-aza-2′-desoxicitidina) se sintetizaron por primera vez en Checoslovaquia como posibles agentes quimioterapéuticos para el cáncer. [10]
Las reacciones adversas más comunes en niños con leucemia mielomonocítica juvenil incluyen pirexia, erupción cutánea, infección del tracto respiratorio superior y anemia. [9]
La azacitidina está indicada para el tratamiento del síndrome mielodisplásico , [4] para el cual recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 19 de mayo de 2004. [11] [4] [12] En dos ensayos controlados aleatorios que compararon la azacitidina con un tratamiento de apoyo, el 16% de los sujetos con síndrome mielodisplásico que fueron aleatorizados para recibir azacitidina tuvieron una normalización completa o parcial de los recuentos de células sanguíneas y la morfología de la médula ósea , en comparación con ninguno de los que recibieron atención de apoyo, y aproximadamente dos tercios de los pacientes que requirieron transfusiones de sangre ya no las necesitaron después de recibir azacitidina. [13]
La azacitidina también está indicada para el tratamiento de la leucemia mieloide [5] [6] [14] y la leucemia mielomonocítica juvenil. [4] [9] La combinación de azacitidina y venetoclax también está aprobada para la leucemia mieloide aguda. [15]
La azacitidina es un análogo químico del nucleósido citidina , que está presente en el ADN y el ARN . Se cree que tiene actividad antineoplásica a través de dos mecanismos: en dosis bajas, al inhibir la ADN metiltransferasa, causando hipometilación del ADN, [16] y en dosis altas, por su citotoxicidad directa a las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea a través de su incorporación al ADN y ARN, lo que resulta en la muerte celular. La azacitidina es un ribonucleósido, por lo que se incorpora al ARN en mayor medida que al ADN. Por el contrario, la decitabina (5-aza-2'-desoxicitidina) es un desoxirribonucleósido, por lo que solo puede incorporarse al ADN. La incorporación de azacitidina al ARN conduce al desmontaje de polirribosomas, metilación defectuosa y función aceptora del ARN de transferencia e inhibición de la producción de proteínas. Su incorporación al ADN conduce a la unión covalente con las metiltransferasas del ADN, lo que impide la síntesis del ADN y, posteriormente, provoca citotoxicidad. Se ha demostrado que es eficaz contra el virus de la inmunodeficiencia humana in vitro [17] y el virus linfotrópico de células T humanas [18] .
Después de que los azanucleósidos como la azacitidina se han metabolizado a 5-aza-2'-desoxicitidina-trifosfato (también conocido como decitabina-trifosfato), pueden incorporarse al ADN y la azacitosina puede sustituir a la citosina. Los dinucleótidos de azacitosina-guanina son reconocidos como sustrato por las metiltransferasas del ADN, que catalizan la reacción de metilación mediante un ataque nucleofílico. Esto da como resultado un enlace covalente entre el átomo de carbono 6 del anillo de citosina y la enzima. El enlace normalmente se resuelve mediante beta-eliminación a través del átomo de carbono 5, pero esta última reacción no ocurre con la azacitosina porque su carbono 5 se sustituye por nitrógeno, lo que deja a la enzima unida covalentemente al ADN y bloquea su función de metiltransferasa del ADN. Además, la aducción covalente de proteínas también compromete la funcionalidad del ADN y desencadena la señalización de daño del ADN, lo que da como resultado la degradación de las metiltransferasas del ADN atrapadas. Como consecuencia, las marcas de metilación se pierden durante la replicación del ADN. [19] [20]
La azacitidina causa anemia (recuento bajo de glóbulos rojos), neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas), y los pacientes deben someterse a un control frecuente de sus hemogramas completos, al menos antes de cada ciclo de dosificación. Es posible que haya que ajustar la dosis en función de los recuentos mínimos y la respuesta hematológica. [4]
También puede ser hepatotóxico en pacientes con insuficiencia hepática grave, y los pacientes con tumores hepáticos extensos debido a enfermedad metastásica han desarrollado coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina, especialmente cuando sus niveles de albúmina son inferiores a 30 g/L. Está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados. [4]
Se han descrito casos de toxicidad renal, que van desde niveles elevados de creatinina sérica hasta insuficiencia renal y muerte, en pacientes tratados con azacitidina intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para afecciones distintas del síndrome mielodisplásico. Se desarrolló acidosis tubular renal en cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (un uso no aprobado) tratados con azacitidina y etopósido , y los pacientes con insuficiencia renal pueden tener un mayor riesgo de toxicidad renal. La azacitidina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, por lo que los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser monitoreados de cerca para detectar otros efectos secundarios, ya que sus niveles de azacitidina pueden aumentar progresivamente. [4]
Según estudios realizados en animales y su mecanismo de acción, la azacitidina puede causar daño fetal grave. Las mujeres sexualmente activas con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos mientras reciben azacitidina y durante una semana después de la última dosis, y los hombres sexualmente activos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante los tres meses siguientes a la última dosis. [4]
Un estudio realizado para evaluar los efectos inmediatos y a largo plazo de una exposición de un solo día a la azacitidina (5-AzaC) sobre las anomalías neuroconductuales en ratones encontró que la inhibición de la metilación del ADN por el tratamiento con 5-AzaC causa neurodegeneración y altera la activación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK1/2) y la expresión de la proteína asociada al citoesqueleto (Arc) regulada por la actividad en ratones neonatos e induce anomalías conductuales en ratones adultos , ya que los mecanismos mediados por la metilación del ADN parecen ser necesarios para la maduración adecuada de los circuitos sinápticos durante el desarrollo, y la interrupción de este proceso por 5-AzaC podría conducir a una función cognitiva anormal. [21]
La azacitidina también puede causar náuseas, vómitos, fiebre, diarrea, enrojecimiento en los lugares de inyección, estreñimiento, hematomas, petequias, escalofríos, debilidad, niveles anormalmente bajos de potasio en el torrente sanguíneo y muchos otros efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves o incluso fatales. [4]
La eficacia de la azacitidina para tratar la leucemia mielomonocítica juvenil se evaluó en AZA-JMML-001 (NCT02447666), un estudio internacional, multicéntrico y abierto para evaluar la farmacocinética, la farmacodinamia, la seguridad y la actividad de la azacitidina antes del trasplante de células madre hematopoyéticas en 18 pacientes pediátricos con leucemia mielomonocítica juvenil. [9]
La azacitidina se puede utilizar in vitro para eliminar los grupos metilo del ADN . Esto puede debilitar los efectos de los mecanismos de silenciamiento génico que se producen antes de la metilación. Se cree que ciertas metilaciones mantienen el ADN en un estado silenciado y, por lo tanto, la desmetilación puede reducir la estabilidad de las señales de silenciamiento y conferir una activación génica relativa. [22]
La azacitidina induce regresión tumoral en xenoinjertos de glioma mutantes de isocitrato deshidrogenasa-1 en ratones. [23]
En la investigación, la 5-azacitidina se utiliza habitualmente para promover la diferenciación de cardiomiocitos a partir de células madre adultas. Sin embargo, se ha sugerido que este fármaco tiene una eficacia comprometida como factor de diferenciación cardíaca porque promueve la transdiferenciación de células cardíacas a miocitos esqueléticos. [24]
La azacitidina también tiene efectos antivirales en estudios con animales, así como acciones anticancerígenas, pero no se ha probado para uso clínico. [25] [26]
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