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IDH1

La isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), soluble es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen IDH1 en el cromosoma 2. Las isocitrato deshidrogenasas catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD + como aceptor de electrones y la otra NADP + . Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD + , que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP + , una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP + es un homodímero. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP + que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas . Contiene la secuencia señal de direccionamiento peroxisomal PTS-1 . La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2,4-dienoil-CoA a 3-enoil-CoA, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber, la alfa- hidroxilación del ácido fitánico . La enzima citoplasmática cumple una función importante en la producción citoplasmática de NADPH. Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma proteína para este gen. [proporcionado por RefSeq, septiembre de 2013] [5]

Estructura

La IDH1 es una de las tres isoenzimas de la isocitrato deshidrogenasa, las otras dos son IDH2 e IDH3, y está codificada por uno de los cinco genes de la isocitrato deshidrogenasa, que son IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B e IDH3G . [6]

IDH1 forma un homodímero asimétrico en el citoplasma y lleva a cabo su función a través de dos sitios activos hidrófilos formados por ambas subunidades de la proteína . [7] [8] [9] [10] [11] Cada subunidad o monómero está compuesto por tres dominios: un dominio grande ( residuos 1–103 y 286–414), un dominio pequeño (residuos 104–136 y 186–285), y un dominio de broche (residuos 137 a 185). El dominio grande contiene un pliegue de Rossmann , mientras que el dominio pequeño forma una estructura sándwich α/β, y el dominio de broche se pliega como dos láminas β antiparalelas bicatenarias apiladas . Una lámina β une los dominios grande y pequeño y está flanqueada por dos hendiduras en lados opuestos. La hendidura profunda, también conocida como el sitio activo, está formada por los dominios grande y pequeño de una subunidad y un dominio pequeño de la otra subunidad. Este sitio activo incluye el sitio de unión de NADP y el sitio de unión del ion metálico isocitrato. La hendidura superficial, también conocida como hendidura posterior, está formada por ambos dominios de una subunidad y participa en los cambios conformacionales de la IDH1 homodímera. Finalmente, los dominios de enganche de ambas subunidades se entrelazan para formar una doble capa de láminas β antiparalelas de cuatro cadenas que unen las dos subunidades y los dos sitios activos. [11]

Además, los cambios conformacionales de las subunidades y una estructura conservada en el sitio activo afectan la actividad de la enzima. En su forma abierta e inactiva, la estructura del sitio activo forma un bucle mientras que una subunidad adopta una conformación abierta asimétrica y la otra adopta una conformación cuasi abierta. [9] [11] Esta conformación permite que el isocitrato se una al sitio activo, induciendo una conformación cerrada que también activa a IDH1. [9] En su forma cerrada e inactiva, la estructura del sitio activo se convierte en una hélice α que puede quelar iones metálicos. Una forma intermedia, semiabierta, presenta esta estructura del sitio activo como una hélice α parcialmente desenredada. [11]

También hay una secuencia de orientación peroxisomal tipo 1 en su terminal C que dirige la proteína al peroxisoma. [11]

Función

Como isocitrato deshidrogenasa, la IDH1 cataliza la descarboxilación oxidativa reversible del isocitrato para producir α-cetoglutarato (α-KG) como parte del ciclo del TCA en el metabolismo de la glucosa. [6] [7] [8] [10] [11] Este paso también permite la reducción concomitante del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP+) a fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH). [7] [8] [10] Dado que el NADPH y la α-KG funcionan en los procesos de desintoxicación celular en respuesta al estrés oxidativo , la IDH1 también participa indirectamente en la mitigación del daño oxidativo. [6] [7] [11] [12] Además, la IDH1 es clave para la β-oxidación de los ácidos grasos insaturados en los peroxisomas de las células del hígado. [11] La IDH1 también participa en la regulación de la secreción de insulina inducida por la glucosa . [6] Cabe destacar que IDH1 es el productor principal de NADPH en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro. [7] Dentro de las células, se ha observado que IDH1 se localiza en el citoplasma , el peroxisoma y el retículo endoplásmico . [10] [12]

En condiciones hipóxicas , la IDH1 cataliza la reacción inversa de α-KG a isocitrato, lo que contribuye a la producción de citrato a través de la glutaminólisis . [6] [7] El isocitrato también se puede convertir en acetil-CoA para el metabolismo de los lípidos . [6]

Mutación

Las mutaciones de IDH1 son heterocigotas, y normalmente implican una sustitución de aminoácidos en el sitio activo de la enzima en el codón 132. [13] [14] La mutación da como resultado una pérdida de la función enzimática normal y la producción anormal de 2-hidroxiglutarato (2-HG) . [13] Se ha considerado que se produce debido a un cambio en el sitio de unión de la enzima. [15] Se ha descubierto que el 2-HG inhibe la función enzimática de muchas dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato , incluidas las desmetilasas de histonas y ADN , lo que provoca cambios generalizados en la metilación de histonas y ADN y potencialmente promueve la tumorigénesis. [14] [16]

Importancia clínica

Se ha demostrado que las mutaciones en este gen causan condromatosis metafisaria con aciduria . [17]

Las mutaciones en IDH1 también están implicadas en el cáncer. Originalmente, las mutaciones en IDH1 se detectaron en un análisis genómico integrado del glioblastoma multiforme humano . [18] Desde entonces, ha quedado claro que las mutaciones en IDH1 y su homólogo IDH2 se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en los gliomas difusos , incluidos el astrocitoma difuso , el astrocitoma anaplásico , el oligodendroglioma , el oligodendroglioma anaplásico , el oligoastrocitoma , el oligoastrocitoma anaplásico y el glioblastoma secundario. [19] Las mutaciones en IDH1 suelen ser el primer impacto en el desarrollo de gliomas difusos, lo que sugiere que las mutaciones de IDH1 son eventos clave en la formación de estos tumores cerebrales. [20] [21] [22] Los glioblastomas con un gen IDH1 de tipo salvaje tienen una supervivencia global media de solo 1 año, mientras que los pacientes con glioblastoma con IDH1 mutado tienen una supervivencia global media de más de 2 años. [23] Los tumores de varios tipos de tejido con mutaciones IDH1/2 muestran respuestas mejoradas a la radiación y la quimioterapia. [24] [25] La mutación mejor estudiada en IDH1 es R132H, que ha demostrado actuar como un supresor tumoral . [26]

Además de estar mutado en gliomas difusos, también se ha demostrado que IDH1 alberga mutaciones en la leucemia mieloide aguda humana. [27] [28]

La mutación IDH1 se considera una alteración impulsora y ocurre temprano durante la tumorigénesis, en específico en el glioma y el glioblastoma multiforme; recientemente se ha sugerido su posible uso como un nuevo antígeno tumoral específico para inducir inmunidad antitumoral para el tratamiento del cáncer. [29] Una vacuna tumoral puede estimular el sistema inmunológico del cuerpo, tras la exposición a un antígeno peptídico tumoral específico, mediante la activación o amplificación de una respuesta inmune humoral y citotóxica dirigida a las células cancerosas específicas.

El estudio de Schumacher et al. ha demostrado que este objetivo atractivo (la mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1) desde una perspectiva inmunológica representa un potencial neoantígeno específico del tumor con alta uniformidad y penetración y podría ser explotado por inmunoterapia a través de la vacunación. En consecuencia, algunos pacientes con gliomas con mutación IDH1 demostraron respuestas espontáneas de células T CD4+ periféricas contra la región IDH1 mutada con anticuerpos productores de células B de generación. La vacunación de ratones transgénicos humanizados con MHC con el péptido IDH1 mutante indujo una respuesta de células T CD4+ 1 colaboradoras IFN-γ, lo que indica un procesamiento endógeno a través del MHC de clase II y la producción de anticuerpos dirigidos contra el IDH1 mutante. La vacunación tumoral, tanto profiláctica como terapéutica, resultó en la supresión del crecimiento de sarcomas que expresaban IDH1 trasplantados en ratones humanizados con MHC. Estos datos in vivo muestran una respuesta inmunológica específica y potente tanto en tumores trasplantados como existentes. [29]

Como objetivo farmacológico

Las formas mutadas y normales de IDH1 se han estudiado para la inhibición de fármacos tanto in silico como in vitro . [30] [31] [32] [33] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el ivosidenib en julio de 2018 para la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación IDH1. [34] El ivosidenib (AG-120) ha exhibido potentes propiedades anti-wtIDH1 en el melanoma con niveles bajos de magnesio y nutrientes, lo que refleja el microambiente tumoral in natura. [35] El vorasidenib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. [36] [37] El vorasidenib es la primera aprobación por parte de la FDA de una terapia sistémica para personas con astrocitoma de grado 2 u oligodendroglioma con una mutación susceptible de isocitrato deshidrogenasa-1 o isocitrato deshidrogenasa-2 . [36]

Referencias

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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .