El ácido α-cetoglutárico (también denominado ácido 2-oxoglutárico) es un ácido dicarboxílico , es decir, un ácido graso de cadena corta que contiene dos grupos carboxilo (grupos carboxilo denotados como CO 2 H ) donde C, O y H representan carbono , oxígeno e hidrógeno , respectivamente (ver figura adyacente). Sin embargo, casi todos los tejidos animales y fluidos extracelulares tienen un pH superior a 7. En estos niveles básicos de pH, el ácido α-cetoglutárico existe casi exclusivamente como su base conjugada . Es decir, tiene dos cargas eléctricas negativas debido a su liberación de hidrógeno cargado positivamente (es decir, H + ) de sus dos grupos carboxilo ahora cargados negativamente, CO−2(ver Teoría ácido-base conjugada ). Esta molécula con doble carga negativa se denomina α-cetoglutarato o 2-oxoglutarato. [2]
El ácido β-cetoglutárico (también denominado ácido 3-oxoglutárico y ácido acetondicarboxílico) y su base conjugada, el β-cetoglutarato, se diferencian del ácido α-cetoglutárico y del α-cetoglutarato por la posición de su cetona, es decir, el doble enlace carbono-oxígeno (C=O). El C=O del ácido β-cetoglutárico y del β-cetoglutarato está en el segundo carbono a partir de un CO 2 H, mientras que el C=O del ácido α-cetoglutárico y del α-cetoglutarato está en un carbono adyacente a un CO 2 H. "Ácido cetoglutárico" y "cetoglutarato", cuando no se califican como α o β, casi siempre se refieren respectivamente al ácido α-cetoglutárico o al α-cetoglutarato. [2] El β-cetoglutarato no tiene las acciones biológicas del α-cetoglutarato; incluso se sugiere que inhibe al menos una acción del α-cetoglutarato (ver la siguiente sección titulada "Ácido β-cetoglutárico y TET-2"). [3] El ácido β-cetoglutárico se utiliza para sintetizar otros compuestos (ver aplicaciones del ácido β-cetoglutárico ) como la ciclohexenona , que se utiliza ampliamente para sintetizar otros compuestos. [4]
El α-cetoglutarato es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico ; este ciclo suministra la energía utilizada por las células. [2] También es un intermediario o producto de varias otras vías metabólicas . [2] [5] Estos incluyen su ser un componente de las vías metabólicas que: producen aminoácidos clave y en el proceso regulan los niveles celulares de carbono, nitrógeno y amoníaco ; [5] reducen los niveles celulares de especies reactivas de oxígeno potencialmente tóxicas ; [6] [7] y sintetizan el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico . [8] También actúa como un estimulador directo o cofactor (es decir, requerido para pero no estimula por sí mismo) para varias funciones celulares como se define en estudios que son principalmente preclínicos (es decir, realizados en modelos animales de enfermedad o en tejidos animales o humanos). Estos estudios han proporcionado evidencia de que el α-cetoglutarato contribuye a regular: la función renal; [9] los beneficios que tiene el ejercicio de resistencia para reducir la obesidad, fortalecer los músculos y prevenir la atrofia muscular; [10] la tolerancia a la glucosa tal como se define en las pruebas de tolerancia a la glucosa ; [11] el envejecimiento y el desarrollo de cambios asociados con el envejecimiento, incluidos los trastornos y enfermedades relacionados con la vejez; [12] el desarrollo y/o progresión de ciertos tipos de cáncer e inflamaciones ; [13] y la diferenciación de células T inmaduras en células T maduras. [14]
El α-cetoglutarato es un componente del ciclo del ácido cítrico , una vía metabólica cíclica ubicada en las mitocondrias . Este ciclo proporciona la energía que necesitan las células metabolizando secuencialmente (indicado por → ) el citrato a través de siete metabolitos intermedios y luego convirtiendo el octavo metabolito intermedio, el oxaloacetato, nuevamente en citrato: [2]
En este ciclo, la enzima isocitrato deshidrogenasa 3 convierte el isocitrato (el isocitrato tiene 4 isómeros de los cuales solo el (−)-d-treo-isómero es el isómero natural en el ciclo del ácido cítrico. [15] ) a α-cetoglutarato que en el siguiente paso se convierte en succinil-CoA por el complejo de enzimas oxoglutarato deshidrogenasa. Fuera del ciclo del ácido cítrico, el α-cetoglutarato es producido por a) las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 o 2 que eliminan un grupo carboxi del isocitrato por descarboxilación oxidativa para formar α-cetoglutarato; b) glutaminolisis en la que la enzima glutaminasa elimina el grupo amino (es decir, −NH 2 ) de la glutamina para formar glutamato que se convierte en α-cetoglutarato por cualquiera de tres enzimas diferentes, glutamato deshidrogenasa , alanina transaminasa o aspartato transaminasa (ver Las vías glutaminolíticas ); y c) varias reacciones de transaminación dependientes del fosfato de piridoxal mediadas por, por ejemplo, la enzima alanina transaminasa , [16] en la que el glutamato se convierte en α-cetoglutarato al "donar" su −NH 2 a otros compuestos (ver transaminación ). [5] [17] Al actuar en estas vías, el α-cetoglutarato contribuye a la producción de aminoácidos como glutamina , prolina , arginina y lisina , así como a la reducción de los niveles de carbono y nitrógeno (es decir, N) celulares; Esto evita que se acumulen niveles excesivos de estos dos elementos potencialmente tóxicos en las células y los tejidos. [6] [16] [17] También se evita que la neurotoxina , el amoníaco (es decir, NH 3 ), se acumule en los tejidos. En esta vía metabólica, el grupo −NH 2 de un aminoácido se transfiere al α-cetoglutarato; esto forma el α-cetoácido del aminoácido original y el producto que contiene amina del α-cetoglutarato, el glutamato. El glutamato celular pasa a la circulación y es absorbido por el hígado, donde entrega su grupo −NH 2 adquirido al ciclo de la urea.En efecto, la última vía elimina el exceso de amoníaco del cuerpo en forma de urea urinaria . [6] [7] [18]
Muchas condiciones pueden causar la acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno como el radical hidroxilo (es decir, • HO), peróxido de hidrógeno (es decir, H 2 O 2 ) y anión superóxido (es decir, O 2 − ). Estas especies de oxígeno que dañan los tejidos pueden conducir a una inflamación excesiva, aterosclerosis , enfermedades cardiovasculares , trastornos neurológicos , enfermedades asociadas con el envejecimiento y varios tipos de cáncer. Las enzimas antioxidantes (es decir, superóxido dismutasa , catalasa y glutatión peroxidasa ) y los agentes antioxidantes no enzimáticos (por ejemplo, glutatión , vitamina C y vitamina E) actúan para reducir los niveles de estos agentes causantes de enfermedades. El α-cetoglutarato es uno de los agentes antioxidantes no enzimáticos. Reacciona con peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) para formar succinato , dióxido de carbono (es decir, CO 2 ) y agua (es decir, ( H 2 O ), reduciendo así los niveles de H 2 O 2 . La acción protectora del α-cetoglutarato para reducir los efectos tóxicos del H 2 O 2 se ha observado en Drosophila melanogaster (es decir, moscas de la fruta), otros animales y seres humanos. Además, el α-cetoglutarato aumenta la actividad de la superóxido dismutasa , que convierte el altamente tóxico ( O−
2) radical al oxígeno molecular (es decir, O 2 ) y H
2Oh
2. [6] [7]
Un estudio realizado en neuronas GABAérgicas (es decir, células nerviosas) en el neocórtex de cerebros de ratas informó que la forma citosólica de la enzima aspartato transaminasa metaboliza el α-cetoglutarato a glutamato , que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa del ácido glutámico al neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico . Estas reacciones metabólicas ocurren en los extremos de los axones inhibidores de las neuronas GABAérgicas y dan como resultado la liberación de ácido gamma-aminobutírico que luego inhibe la activación de las neuronas cercanas. [8] [19]
OXGR1 (también conocido como GPR99) es un receptor acoplado a proteína G , es decir, un receptor ubicado en la membrana superficial de las células que se une a ciertos ligandos y, por lo tanto, se estimula para activar proteínas G que provocan respuestas preprogramadas en sus células madre. OXRG1 se identificó como un receptor para: a) α-cetoglutarato en 2004; [20] [21] b) tres leucotrienos , a saber, leucotrienos E4 , C4 y D4 en 2013. [22] [23] y c) itaconato en 2023. [20] [21] Estos ligandos tienen las siguientes potencias relativas para estimular respuestas en células portadoras de OXGR1 (nótese que LTE4 puede estimular OXGR1 en concentraciones mucho más bajas que las de los otros cuatro ligandos):
Puede resultar difícil determinar si un agente estimulante de OXGR1 provoca una respuesta funcional activando OXGR1 en lugar de algún otro mecanismo. Para hacer esta distinción, los estudios han demostrado que la acción de un agente activador de OXGR1 en células cultivadas, tejidos cultivados o animales no se produce o se reduce cuando estas células, tejidos o animales se han alterado de modo que no expresen o expresen niveles muy reducidos de la proteína OXGR1, [20] [21] [22] [24] o cuando sus acciones son inhibidas por antagonistas del receptor OXGR1 . OXGR1 es inhibido por Montelukast , un inhibidor bien conocido del receptor de leucotrienos cisteinílicos 1 , es decir, el receptor para LTD4, LTC4 y LTE4. Montelukast también bloquea la unión de estos leucotrienos a OXGR1 y, por lo tanto, inhibe su activación. Un estudio presentó evidencia que sugiere que el α-cetoglutarato se une a OXGR1. Se supone que el montelukast bloquea de manera similar la unión del α-cetoglutarato a OXGR1 y, por lo tanto, inhibe su activación. [22] [24]
La proteína pendrina promueve el intercambio electroneutral de cloruro tisular (Cl − ) por bicarbonato urinario (HCO 3 − ) en las superficies apicales (es decir, superficies orientadas hacia la orina) de las células β-intercaladas renales del riñón (también denominadas células intercaladas de tipo B) y células no α no β intercaladas (también denominadas células no A no B intercaladas) en el sistema de conductos colectores del riñón (es decir, CDS). [25] Un estudio en ratones encontró que OXGR1 se colocaliza con pendrina en las células β-intercaladas y las células no α no β intercaladas que recubren los túbulos del CDS de su riñón. Las células intercaladas en los túbulos del CDS aislados de ratones usaron pendrina en cooperación con la proteína intercambiadora de bicarbonato de sodio electroneutral 1 para mediar el intercambio de Cl − por HCO 3 − . El α-cetoglutarato estimuló la tasa de este intercambio en túbulos CDS aislados de ratones de control (es decir, ratones que tenían el gen y la proteína Oxgr1 ) pero no en túbulos CDS aislados de ratones knock out del gen Oxgr1 (es decir, ratones que carecían del gen y la proteína Oxgr1 ). Este estudio también mostró que el α-cetoglutarato en la sangre de los ratones se filtró a través de los glomérulos de sus riñones hacia los túbulos proximales y asas de Henle donde fue reabsorbido. Los ratones que bebieron agua con un pH básico (es decir, >7) debido a la adición de bicarbonato de sodio y los ratones que carecían del gen y la proteína Oxgr1 que bebieron agua sin bicarbonato de sodio tuvieron orinas que eran más básicas (es decir, pH alrededor de 7.8) y contenían niveles más altos de α-cetoglutarato urinario que los ratones de control que bebieron agua sin este aditivo. Además, los ratones knock out del gen Oxgr1 que bebieron agua rica en bicarbonato de sodio desarrollaron alcalosis metabólica (niveles de pH del tejido corporal más altos de lo normal) que se asoció con niveles de bicarbonato en sangre significativamente más altos y niveles de cloruro en sangre significativamente más bajos que los de los ratones de control que bebieron agua rica en bicarbonato de sodio. [9] Varios otros estudios confirmaron estos hallazgos e informaron que las células en los túbulos proximales de los ratones sintetizan α-cetoglutarato y lo descomponen, reduciendo así sus niveles en orina, o lo secretan en los lúmenes de los túbulos, aumentando así sus niveles en orina. [26] Otro estudio mostró que a) Simulaciones por computadora in silico sugirieron fuertemente que el α-cetoglutarato se unía a OXGPR1 de ratón; b) suspensiones de células de conductos de canales aisladas de los conductos colectores, asas de Henle, vasa recta e intersticio de riñones de ratón aumentaron sus niveles de calcio iónico citosólico, es decir, Ca 2+ en respuesta al α-cetoglutarato pero esta respuesta (que es un indicador de activación celular) fue bloqueada al pretratar las células con Montelukast; y c) en comparación con ratones no tratados con estreptozotocina , los ratones diabéticos inducidos con estreptozotocina (un modelo de enfermedad animal de diabetes ) orinaron solo una pequeña cantidad del sodio iónico ( Na + ) que bebieron o recibieron por inyecciones intravenosas; Montelukast revirtió este defecto en los ratones pretratados con estreptozotocina. [24] Estos resultados indican que en ratones: a) el α-cetoglutarato estimula el OXGR1 renal para activar la reabsorción mediada por pendrina de sodio y cloruro por células intercaladas de tipo B y no A-no B; b) la ingesta alta de alcalinos (es decir, bicarbonato de sodio) produce aumentos significativos en el pH de la orina y los niveles de α-cetoglutarato y altera la secreción de bicarbonato en los lúmenes de los túbulos CDS; c) el equilibrio ácido-base (es decir, los niveles de ácidos en relación con sus bases) frente a una ingesta alta de álcali depende de la activación de OXGR1 por α-cetoglutarato; [9] [26] d) la carga alcalina estimula directa o indirectamente la secreción de α-cetoglutarato en los túbulos proximales del riñón donde más abajo en estos túbulos activa OXGR1 y, por lo tanto, la absorción y secreción de varios agentes que contribuyen a restablecer un equilibrio ácido-base fisiológicamente normal; [26] y e) el α-cetoglutarato estimula a las células CDS portadoras de OXGR1 para que aumenten sus niveles de Ca 2+ citosólico ) y en ratones diabéticos (y presumiblemente otras afecciones que implican altos niveles de glucosa en sangre y/o orina) para aumentar la captación de Na + por parte de estas células . [9] [24] [25] [26]
El ejercicio de resistencia es ejercitar un músculo o un grupo de músculos contra una resistencia externa (ver entrenamiento de fuerza ). Los estudios han encontrado que: a) los ratones alimentados con una dieta alta en grasas o normal y dado el ejercicio de resistencia de subir repetidamente una escalera de 1 metro durante 40 minutos tenían niveles más altos de α-cetoglutarato en su sangre y 7 músculos diferentes que los ratones que no hacían ejercicio y se alimentaban respectivamente con la dieta alta en grasas o normal; b) los ratones que subieron escaleras durante varias semanas y comieron una dieta alta en grasas desarrollaron masas de tejido graso más bajas y masas de tejido magro más altas que los ratones que no hacían ejercicio con esta dieta; c) los ratones que no realizaban entrenamiento físico alimentados con α-cetoglutarato también desarrollaron menos tejido graso y más masas de tejido magro que los ratones que no se alimentaron con α-cetoglutarato y no hicieron ejercicio; d) OXGR1 se expresó fuertemente en las médulas internas de la glándula suprarrenal del ratón y el entrenamiento de resistencia o el α-cetoglutarato oral aumentaron los niveles de este tejido del ARNm que es responsable de la síntesis de OXGR1; e) el α-cetoglutarato estimuló las células cromafines aisladas de las glándulas suprarrenales de ratón para liberar epinefrina , pero la reducción de los niveles de OXGR1 de estas células por un pequeño ARN interferente redujo esta respuesta; f) el α-cetoglutarato aumentó los niveles séricos de epinefrina en sangre en ratones que expresaban OXGR1 pero no en ratones knock out del gen Oxgr1 (es decir, ratones que carecen del gen y la proteína OXGR1 ); g) los ratones con la dieta alta en grasas desafiados con α-cetoglutarato aumentaron sus niveles séricos de epinefrina y desarrollaron masas de tejido graso más bajas y masas de tejido magro más altas, pero ni los ratones knock out del gen OXGR1 ni los ratones que solo tenían el gen OXGR1 de sus glándulas suprarrenales knock out mostraron estas respuestas; y h) los ratones knock out del gen OXGR1 alimentados con la dieta alta en grasas desarrollaron degradación de proteínas musculares, atrofia muscular (es decir, desgaste) y caídas en el peso corporal, mientras que los ratones de control no mostraron estos cambios inducidos por la dieta grasa. Estos hallazgos indican que en ratones el ejercicio de resistencia aumenta la producción muscular, así como los niveles séricos de α-cetoglutarato, lo que a su vez suprime la obesidad inducida por la dieta (es decir, baja grasa corporal y alta masa corporal magra) al menos en parte al estimular el OXGR1 en las células cromafines de la glándula suprarrenal para liberar epinefrina. [10] [11] [27]Otro estudio informó que los ratones de mediana edad, es decir, de 10 meses de edad, tenían niveles séricos más bajos de α-cetoglutarato que los ratones de 2 meses de edad. Los ratones de mediana edad alimentados con una dieta rica en grasas aumentaron de peso corporal y masa grasa en las partes inferiores de sus cuerpos y tuvieron una tolerancia a la glucosa deteriorada según lo definido en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Agregar α-cetoglutarato al agua potable de estos ratones inhibió el desarrollo de estos cambios. Estos resultados sugieren que beber agua rica en α-cetoglutarato reponía los suministros de α-cetoglutarato, que de otro modo estarían disminuidos, en los ratones de mediana edad; el suministro reabastecido de α-cetoglutarato se volvió así disponible para suprimir la obesidad y mejorar la tolerancia a la glucosa. [28] Finalmente, un estudio en ratas alimentadas con una dieta baja en grasas o alta en grasas durante 27 semanas y que bebieron agua rica en α-cetoglutarato durante las últimas 12 semanas de este período de 27 semanas disminuyó su masa grasa y aumentó su sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo, tal como se define en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Las ratas alimentadas con cualquiera de estas dietas, pero a las que no se les dio agua rica en α-cetoglutarato, no mostraron estos cambios. Este estudio indica que el α-cetoglutarato regula la masa grasa corporal y la sensibilidad a la insulina tanto en ratas como en ratones. [29]
No se ha evaluado la dependencia de la activación de OXGR1 de las siguientes acciones del α-cetoglutarato, por lo que aquí se supone que son independientes de OXGR1. Se necesitan estudios futuros para determinar si OXGR1 contribuye total o parcialmente a estas acciones del α-cetoglutarato.
Se ha informado que el α-cetoglutarato aumenta la esperanza de vida y/o retrasa el desarrollo de enfermedades relacionadas con la vejez en una especie de gusanos redondos y en ratones. Casi duplicó la esperanza de vida y retrasó los deterioros relacionados con la edad (p. ej., disminución de los movimientos corporales rápidos y coordinados) de los gusanos redondos Caenorhabditis elegans cuando se agregó a sus cultivos celulares . [5] [30] De manera similar, los ratones alimentados con una dieta alta en α-cetoglutarato unido al calcio tuvieron una esperanza de vida más larga y un período de tiempo más corto en el que sufrieron morbilidades relacionadas con la vejez (p. ej., mayor fragilidad, pérdida de cabello y cambios en el peso corporal). Los cultivos celulares de esplenocitos (es decir, principalmente células T ) de los ratones alimentados con α-cetoglutarato produjeron niveles más altos de la citocina antiinflamatoria , interleucina-10 , que los esplenocitos de ratones no alimentados con α-cetoglutarato. [12] [17] (La inflamación crónica de bajo grado que podría ser inhibida por la interleucina-10, está asociada con el desarrollo de trastornos y enfermedades relacionados con la vejez. [31] )
Un estudio pequeño y muy preliminar sugirió que el α-cetoglutarato también puede promover la longevidad en humanos. Catorce mujeres (edad 64,09, rango 43,49 a 72,46 años) y 28 hombres (edad 62,78, rango 41,31 a 79,57 años) se ofrecieron como voluntarios para tomar Rejuvant® durante un período promedio de 7 meses. Las preparaciones comerciales de Rejuvant® que utilizaron contenían 1000 mg de monohidrato de α-cetoglutarato de calcio más 900 mg de palmitato de retinilo (una forma de vitamina A que contiene 190 mg de calcio) para hombres (es decir, Rejuvant® para hombres) o 25 mg de vitamina D que contiene 190 mg de calcio para mujeres (es decir, Rejuvant® para mujeres). [32] A medida que las personas envejecen, su ADN desarrolla adiciones de un grupo metilo (- CH 3 ) a una cistina adyacente a una guanina (denominada isla CpG ) en un número cada vez mayor de islas CpG cercanas a ciertos genes. Estas metilaciones a menudo suprimen la expresión de los genes a los que están cerca. Los ensayos (denominados pruebas de reloj epigenético ) que determinan la presencia de metilaciones de cistinas en islas CpG para genes clave se han utilizado para definir la edad biológica de un individuo. [33] [34] [35] El estudio Rejuvant® informó que la mediana y el rango de la edad biológica de las mujeres antes del tratamiento era de 62,15 (rango, 46,4 a 73) años y cayó a 55,55 (rango, 33,4 a 63,7) años después de un promedio de 7 meses de tratamiento. Estos valores para los hombres fueron 61,85 (rango 41,9 a 79,7) años antes y 53,3 (33 a 74,9) años después del tratamiento. [17] [32] En general, el grupo combinado de hombres y mujeres mostró una caída promedio en la edad biológica de 8 años en comparación con antes del tratamiento. El valor p para esta diferencia fue extraordinariamente significativo, es decir, 6,538x10-12, al mostrar que este tratamiento disminuyó las edades biológicas de los participantes. Sin embargo, el estudio no: a) incluyó un grupo de control (es decir, estudio concurrente de individuos que tomaron un placebo en lugar de Rejuvant®); b) determinó si el palmitato de retinilo, la vitamina A y/o el calcio administrados con α-cetoglutarato contribuyeron a los cambios en las edades biológicas; y c)Revelar qué genes fueron rastreados para la metilación de su isla CpG. El estudio recomendó que los estudios incluyan grupos de control que tomen un placebo o las dosis adecuadas de palmitato de retinilo, vitamina A y calcio. Además, TruMe Labs, que fue el fabricante y comercializador del ensayo de edad biológica utilizado en este estudio, patrocinó parte del estudio y contribuyó con tres de sus empleados como autores del estudio. [32]
El α-cetoglutarato es un cofactor necesario para que se activen ciertas enzimas de la superfamilia de proteínas histona-lisina desmetilasas . Esta superfamilia consta de dos grupos, las aminooxidasas dependientes de FAD que no requieren α-cetoglutarato para su activación y las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato (Fe2+ es la forma ferrosa del hierro, es decir, Fe 2+ ). El último grupo de más de 30 enzimas se clasifica en 7 subfamilias denominadas histona lisina desmetilasas, es decir, HDM2 a HDM7, y cada subfamilia tiene varios miembros. Estas HDM se caracterizan por contener un dominio proteico Jumonji C (JmjC) . Funcionan como dioxigenasas o hidroxilasas para eliminar grupos metilo de los residuos de lisina en las histonas que envuelven el ADN y, por lo tanto, alteran la expresión de diversos genes. [36] [37] Estas expresiones genéticas alteradas conducen a una amplia gama de cambios en las funciones de varios tipos de células y, por lo tanto, causaron el desarrollo y/o la progresión de varios cánceres, inflamaciones patológicas y otros trastornos (ver funciones biológicas de la desmetilasa dependiente de α-cetoglutarato ). [13] [38] Las enzimas TET (es decir, la familia de enzimas de la metilcitosina dioxigenasa de translocación diez-once (TET)) constan de tres miembros, TET-1, TET-2 y TET-3. Al igual que las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato, las tres enzimas TET requieren Fe 2+ y α-cetoglutarato como cofactores para activarse. Sin embargo, a diferencia de las dioxigenasas, eliminan los grupos metilo de las 5-metilcitosinas de los sitios de ADN que regulan la expresión de genes cercanos. Estas desmetilaciones tienen una variedad de efectos que incluyen, de manera similar a las dioxigenasas dependientes de Fe2+/α-cetoglutarato, la alteración del desarrollo y/o progresión de varios tipos de cáncer, respuestas inmunes y otros trastornos (ver funciones de las enzimas TET ). [39] [40]
Un estudio reciente descubrió que se detectó ácido β-cetoglutárico en la saliva de personas que masticaban nuez de betel , una mezcla compleja derivada de nueces de betel mezclada con varios otros materiales. La masticación crónica de nuez de betel está asociada con el desarrollo de ciertos cánceres, particularmente aquellos en la cavidad oral . El estudio mostró que el ácido β-cetoglutárico se unía a la proteína promotora del cáncer TET-2, inhibiendo así la unión del α-cetoglutarato a esta proteína. Dado que se cree que la unión del α-cetoglutarato a TET-2 es necesaria para que active TET-2, el estudio sugirió que el ácido β-cetoglutárico puede no cumplir con los requisitos para que TET-2 sea activable y, por lo tanto, puede resultar capaz de bloquear la promoción del cáncer del α-cetoglutarato, así como la promoción de la inflamación y otras acciones que involucran su activación de TET-2. [3]
En condiciones de privación de glutamina, el α-cetoglutarato promueve la diferenciación de células T CD4+ ingenuas en células Th1 promotoras de inflamación, al tiempo que inhibe su diferenciación en células Treg inhibidoras de inflamación, promoviendo así ciertas respuestas inflamatorias. [14]
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