La glutaminolisis ( glutamin + -lisis ) es una serie de reacciones bioquímicas mediante las cuales el aminoácido glutamina se lisa en glutamato , aspartato , CO2 , piruvato , lactato , alanina y citrato . [ 1] [2]
malato + NAD(P) + → piruvato + NAD(P)H + H + + CO 2
piruvato + NADH + H + → lactato + NAD +
Compartimentación intracelular de la vía glutaminolítica
Las reacciones de la vía glutaminolítica tienen lugar en parte en las mitocondrias y en cierta medida en el citosol (compárese el esquema metabólico de la vía glutaminolítica).
Una fuente importante de energía en las células tumorales
La glutaminólisis tiene lugar en todas las células proliferantes, [3] como linfocitos , timocitos , colonocitos, adipocitos y especialmente en células tumorales . [1] La glutaminólisis ha sido dirigida con fines terapéuticos. [4] En las células tumorales el ciclo del ácido cítrico se trunca debido a una inhibición de la enzima aconitasa (EC 4.2.1.3) por altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS) [5] [6] La aconitasa cataliza la conversión de citrato a isocitrato. Por otra parte, las células tumorales sobreexpresan glutaminasa dependiente de fosfato y malato descarboxilasa dependiente de NAD(P), [7] [8] [9] [10] que en combinación con los pasos de reacción restantes del ciclo del ácido cítrico de α-cetoglutarato a citrato imparten la posibilidad de una nueva vía de producción de energía, la degradación del aminoácido glutamina a glutamato, aspartato, piruvato CO 2 , lactato y citrato.
Además de la glucólisis en las células tumorales, la glutaminolisis es otro pilar fundamental para la producción de energía. Las altas concentraciones extracelulares de glutamina estimulan el crecimiento tumoral y son esenciales para la transformación celular. [9] [11] Por otro lado, una reducción de glutamina se correlaciona con la diferenciación fenotípica y funcional de las células. [12]
Eficacia energética de la glutaminólisis en células tumorales
tres ATP a la vez para el NADH + H + producido dentro de la reacción de la α-cetoglutarato deshidrogenasa, la reacción de la malato deshidrogenasa y la reacción de la malato descarboxilasa.
Debido a la baja actividad de la glutamato deshidrogenasa y la glutamato piruvato transaminasa, en las células tumorales la conversión de glutamato a alfa-cetoglutarato se produce principalmente a través de la glutamato oxaloacetato transaminasa. [13]
Ventajas de la glutaminolisis en células tumorales
La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma y una fuente de energía adicional en las células tumorales, especialmente cuando la producción de energía glucolítica es baja debido a una alta cantidad de la forma dimérica de M2-PK .
La glutamina y sus productos de degradación, glutamato y aspartato, son precursores de la síntesis de ácidos nucleicos y serina .
La glutaminólisis es insensible a altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS). [14]
Debido al truncamiento del ciclo del ácido cítrico, la cantidad de acetil-CoA infiltrada en el ciclo del ácido cítrico es baja y el acetil-CoA está disponible para la síntesis de novo de ácidos grasos y colesterol . Los ácidos grasos pueden utilizarse para la síntesis de fosfolípidos o pueden liberarse. [15]
Los ácidos grasos representan un vehículo de almacenamiento eficaz para el hidrógeno. Por lo tanto, la liberación de ácidos grasos es una forma eficaz de deshacerse del hidrógeno citosólico producido dentro de la reacción de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa glucolítica (GAPDH; EC 1.2.1.9). [16]
El glutamato y los ácidos grasos son inmunosupresores. La liberación de ambos metabolitos puede proteger a las células tumorales de ataques inmunitarios. [17] [18] [19]
Se ha discutido que el grupo de glutamato puede impulsar la captación endergónica de otros aminoácidos por el sistema ASC. [8]
La glutamina se puede convertir en citrato sin producción de NADH, desacoplando la producción de NADH de la biosíntesis. [3]
^ ab Krebs, HA; Bellamy D (1960). "La interconversión del ácido glutámico y el ácido aspártico en los tejidos respiratorios". The Biochemical Journal . 75 (3): 523–529. doi :10.1042/bj0750523. PMC 1204504 . PMID 14411856.
^ Jin, L; Alesi, GN; Kang, S (14 de julio de 2016). "La glutaminolisis como objetivo de la terapia contra el cáncer". Oncogene . 35 (28): 3619–25. doi :10.1038/onc.2015.447. PMC 5225500 . PMID 26592449.
^ ab Fernandez-de-Cossio-Diaz, Jorge; Vazquez, Alexei (18-10-2017). "Límites del metabolismo aeróbico en células cancerosas". Scientific Reports . 7 (1): 13488. Bibcode :2017NatSR...713488F. doi :10.1038/s41598-017-14071-y. ISSN 2045-2322. PMC 5647437 . PMID 29044214.
^ "Mejora de la eficacia de los inhibidores del metabolismo de la glutamina en la terapia del cáncer". Tendencias en el cáncer .
^ Gardner, PR; Raineri I; Epstein LB; White CW (1995). "El radical superóxido y el hierro modulan la actividad de la aconitasa en células de mamíferos". Journal of Biological Chemistry . 270 (22): 13399–13405. doi : 10.1074/jbc.270.22.13399 . PMID 7768942.
^ Kim, KH; Rodríguez AM; Carrico PM; Meléndez JA (2001). "Potenciales mecanismos para la inhibición del crecimiento de células tumorales por la superóxido dismutasa de manganeso". Antioxidantes y señalización redox . 3 (3): 361–373. doi :10.1089/15230860152409013. PMID 11491650.
^ Matsuno, T; Goto I (1992). "Actividades de glutaminasa y glutamina sintetasa en hígado cirrótico humano y carcinoma hepatocelular". Cancer Research . 52 (5): 1192–1194. PMID 1346587.
^ ab Aledo JC, Segura JA, Medina MA, Alonso FJ, Núñez de Castro I, Márquez J (1994). "Expresión de glutaminasa activada por fosfato durante el desarrollo del tumor". Cartas FEBS . 341 (1): 39–42. doi : 10.1016/0014-5793(94)80236-X . PMID 8137919. S2CID 12702894.
^ ab Lobo C, Ruiz-Bellido MA, Aledo JC, Márquez J, Núñez De Castro I, Alonso FJ (2000). "La inhibición de la expresión de glutaminasa por ARNm antisentido disminuye el crecimiento y la tumorigenicidad de las células tumorales". Revista Bioquímica . 348 (2): 257–261. doi :10.1042/0264-6021:3480257. PMC 1221061 . PMID 10816417.
^ Mazurek, S; Grimm H; Oehmke M; Weisse G; Teigelkamp S; Eigenbrodt E (2000). "Tumor M2-PK y enzimas glutaminolíticas en el cambio metabólico de las células tumorales". Anticancer Research . 20 (6D): 5151–5154. PMID 11326687.
^ Turowski, GA; Rashid Z; Hong F; Madri JA; Basson MD (1994). "La glutamina modula el fenotipo y estimula la proliferación en líneas celulares de cáncer de colon humano". Cancer Research . 54 (22): 5974–5980. PMID 7954430.
^ Spittler, A; Oehler R; Goetzinger P; Holzer S; Reissner CM; Leutmezer J; Rath V; Wrba F; Fuegger R; Boltz-Nitulescu G; Roth E (1997). "Las concentraciones bajas de glutamina inducen la diferenciación fenotípica y funcional de las células mielomonocíticas U937". The Journal of Nutrition . 127 (11): 2151–2157. doi : 10.1093/jn/127.11.2151 . PMID 9349841.
^ Matsuno, T (1991). "Vía de oxidación del glutamato y su regulación en la línea HuH13 de células de hepatoma humano". Journal of Cellular Physiology . 148 (2): 290–294. doi :10.1002/jcp.1041480215. PMID 1679060. S2CID 30893440.
^ Stephen J. Ralph; Rafael Moreno-Sánchez; Jiri Neuzil; Sara Rodríguez-Enríquez (24 de agosto de 2011). "Inhibitors of Succinate: Quinone Reductase/Complex II Regulate Production of Mitochondrial Reactive Oxygen Species and Protect Normal Cells from Ischemic Damage but Induce Specific Cancer Cell Death" (Inhibidores de succinato: la quinona reductasa/complejo II regulan la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y protegen a las células normales del daño isquémico, pero inducen la muerte específica de células cancerosas) . Pharmaceutical Research (Investigación farmacéutica ). 28 (2695): 2695–2730. doi :10.1007/s11095-011-0566-7. PMID 21863476. S2CID 21836546. Consultado el 1 de noviembre de 2021. A diferencia de la aconitasa, la glutaminolisis es relativamente insensible a los niveles de ROS.
^ Parlo, RA; Coleman PS (1984). "Mayor tasa de exportación de citrato desde mitocondrias de hepatoma ricas en colesterol. El ciclo de Krebs truncado y otras ramificaciones metabólicas del colesterol de la membrana mitocondrial". The Journal of Biological Chemistry . 259 (16): 9997–10003. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90917-8 . PMID 6469976.
^ Mazurek, S; Grimm H; Boschek CB; Vaupel P; Eigenbrodt E (2002). "Piruvato quinasa tipo M2: una encrucijada en el metaboloma tumoral". The British Journal of Nutrition . 87 : S23–S29. doi : 10.1079/BJN2001455 . PMID 11895152.
^ Eck, HP; Drings P; Dröge W (1989). "Niveles plasmáticos de glutamato, reactividad linfocítica y muerte en pacientes con carcinoma bronquial". Revista de investigación oncológica y oncología clínica . 115 (6): 571–574. doi :10.1007/BF00391360. PMID 2558118. S2CID 23057794.
^ Grimm, H; Tibell A; Norrlind B; Blecher C; Wilker S; Schwemmle K (1994). "Inmunorregulación por lípidos parentales: impacto de la proporción de ácidos grasos n-3 a n-6". Journal of Parenteral and Enteral Nutrition . 18 (5): 417–421. doi :10.1177/0148607194018005417. PMID 7815672.
^ Jiang, WG; Bryce RP; Hoorobin DF (1998). "Ácidos grasos esenciales: base molecular y celular de su acción anticancerígena e implicaciones clínicas". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 27 (3): 179–209. doi :10.1016/S1040-8428(98)00003-1. PMID 9649932.
