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Tet metilcitosina dioxigenasa 2

La tet metilcitosina dioxigenasa 2 ( TET2 ) es un gen humano . [5] Reside en el cromosoma 4q 24, en una región que muestra microdeleciones recurrentes y pérdida de heterocigosidad de copia neutral (CN-LOH) en pacientes con diversas neoplasias mieloides .

Función

TET2 codifica una proteína que cataliza la conversión de la base de ADN modificada metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina.

Los primeros informes mecanicistas mostraron una acumulación específica de tejido de 5-hidroximetilcitosina ( 5hmC ) y la conversión de 5mC a 5hmC por TET1 en humanos en 2009. [6] [7] En estos dos artículos, Kriaucionis y Heintz [6] proporcionaron evidencia de que se puede encontrar una alta abundancia de 5hmC en tejidos específicos y Tahiliani et al. [7] demostraron la conversión dependiente de TET1 de 5mC a 5hmC . En 2003 se informó sobre un papel de TET1 en el cáncer, mostrando que actuaba como un complejo con MLL (leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto 1) (KMT2A), [8] [9] un regulador global positivo de la transcripción genética que recibe su nombre por su papel en la regulación del cáncer. En 2009 [10] se proporcionó una explicación de la función de la proteína a través de la búsqueda computacional de enzimas que pudieran modificar 5mC . En esa época, se sabía que la metilación era crucial para el silenciamiento de genes, el desarrollo de los mamíferos y el silenciamiento de retrotransposones. Se descubrió que las proteínas TET de los mamíferos eran ortólogas de la proteína de unión a la base J 1 (JBP1) y JBP2 de Trypanosoma brucei . La base J fue la primera base hipermodificada que se conoció en el ADN eucariota y se había encontrado en el ADN de T. brucei a principios de los años 1990, [11] aunque la evidencia de una forma inusual de modificación del ADN se remonta al menos a mediados de los años 1980. [12]

En dos artículos publicados consecutivamente en la revista Science en 2011, en primer lugar [13] se demostró que (1) TET convierte 5mC en 5fC y 5caC, y (2) 5fC y 5caC están presentes en células madre embrionarias y órganos de ratón, y en segundo lugar [14] que (1) TET convierte 5mC y 5hmC en 5caC, (2) la 5caC puede luego ser extirpada por la ADN glicosilasa de timina ( TDG ), y (3) el agotamiento de TDG provoca la acumulación de 5caC en células madre embrionarias de ratón .

En términos generales, la metilación del ADN hace que secuencias específicas se vuelvan inaccesibles para la expresión génica. El proceso de desmetilación se inicia a través de la modificación de 5mC a 5hmC, 5fC, etc. Para regresar a la forma no modificada de la citosina (C), el sitio es el objetivo de la reparación por escisión de bases dependiente de TDG (TET–TDG–BER). [13] [15] [16] La “ timina ” en TDG ( timina ADN glicosilasa ) podría considerarse un nombre inapropiado; TDG era conocida anteriormente por eliminar las fracciones de timina de los desajustes G/T.

El proceso implica la hidrolización del enlace carbono-nitrógeno entre la cadena principal de ADN de azúcar-fosfato y la timina desparejada . Solo en 2011, dos publicaciones [13] [14] demostraron que la actividad de TDG también escinde los productos de oxidación de la 5-metilcitosina . Además, en el mismo año [15] se demostró que TDG escinde tanto 5fC como 5caC. El sitio que queda atrás permanece abásico hasta que es reparado por el sistema de reparación por escisión de bases. El proceso bioquímico se describió con más detalle en 2016 [16] mediante evidencia de reparación por escisión de bases acoplada con TET y TDG.

En términos simples, la TET–TDG–BER produce desmetilación ; las proteínas TET oxidan 5mC para crear el sustrato para la escisión dependiente de TDG. La reparación por escisión de bases luego reemplaza 5mC con C.

Importancia clínica

El resultado más sorprendente de la actividad aberrante de TET es su asociación con el desarrollo del cáncer.

Las mutaciones en este gen se identificaron por primera vez en neoplasias mieloides con deleción o disomía uniparental en 4q24. [17] TET2 también puede ser un candidato para la desmetilación activa del ADN , la eliminación catalítica del grupo metilo agregado al quinto carbono en la base de citosina.

Las variantes dañinas en TET2 se atribuyeron como la causa de varias neoplasias mieloides en la misma época en que se informó sobre la función de la proteína para la oxidación dependiente de TET. [18] [19] [20] [21 ] [22] [23] [24] No solo se encontraron mutaciones dañinas de TET2 en la enfermedad, sino que también se vieron afectados los niveles de 5hmC, lo que vincula el mecanismo molecular de la desmetilación alterada con la enfermedad [75]. [25] En ratones, el agotamiento de TET2 sesgó la diferenciación de los precursores hematopoyéticos , [25] además de amplificar la tasa de renovación de células hematopoyéticas o progenitoras. [26] [27] [28] [29] También se ha informado de que la oxidación de 5mC por TET2 del ARN en lugar del ADN afecta a la cromatina hacia un estado abierto. [30] [31]

Las mutaciones somáticas de TET2 se observan con frecuencia en síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), síndromes de superposición de SMD/NMP, incluida la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), las leucemias mieloides agudas (LMA) y la LMA secundaria (LMAs). [32]

Las mutaciones de TET2 tienen valor pronóstico en la leucemia mieloide aguda citogenéticamente normal (LMA-CN). Las mutaciones "sin sentido" y "con cambio de marco de lectura" en este gen se asocian con malos resultados en las terapias estándar en este subgrupo de pacientes que, por lo demás, tienen un riesgo favorable. [33]

Las mutaciones de pérdida de función de TET2 también pueden tener un posible papel causal en la aterogénesis como lo informaron Jaiswal S. et al, como consecuencia de la hematopoyesis clonal. [34] La pérdida de función debido a variantes somáticas se informa con frecuencia en el cáncer, sin embargo, se ha demostrado una pérdida de función de la línea germinal homocigótica en humanos, causando inmunodeficiencia infantil y linfoma . [35] El fenotipo de inmunodeficiencia , autoinmunidad y linfoproliferación resalta los roles necesarios de TET2 en el sistema inmunológico humano .

Vía WIT

TET2 está mutado en el 7%–23% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). [36] Es importante destacar que TET2 está mutado de manera mutuamente excluyente con WT1 , IDH1 e IDH2 . [37] [38] TET2 puede ser reclutado por WT1, un factor de transcripción de dedo de zinc específico de secuencia , a los genes diana de WT1, que luego activa convirtiendo la metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina en los promotores de los genes . [38] Además, las isocitrato deshidrogenasas 1 y 2, codificadas por IDH1 e IDH2 , respectivamente, pueden inhibir la actividad de las proteínas TET cuando están presentes en formas mutantes que producen el inhibidor de TET D -2-hidroxiglutarato. [39] Juntos, WT1 , IDH1/2 y TET2 definen la vía WIT en la LMA. [36] [38] La vía WIT también podría estar involucrada de manera más amplia en la supresión de la formación de tumores, ya que varias neoplasias malignas no hematopoyéticas parecen albergar mutaciones de los genes WIT de manera no exclusiva. [36]

Referencias

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Lectura adicional