El reloj epigenético es una prueba bioquímica que se puede utilizar para medir la edad. La prueba se basa en los niveles de metilación del ADN y mide la acumulación de grupos metilo en las moléculas de ADN de una persona.
Los fuertes efectos de la edad en los niveles de metilación del ADN se conocen desde finales de la década de 1960. [1] Una vasta literatura describe conjuntos de CpG cuyos niveles de metilación del ADN se correlacionan con la edad. [2] [3] [4] [5] [6] La primera demostración sólida de que los niveles de metilación del ADN en la saliva podrían generar predictores de la edad con una precisión promedio de 5,2 años fue publicada por un equipo de la UCLA que incluía a Sven Bocklandt, Steve Horvath y Eric Vilain en 2011 (Bocklandt et al. 2011). [7] [8] Los laboratorios de Trey Ideker y Kang Zhang en la Universidad de California, San Diego, publicaron el reloj epigenético Hannum (Hannum 2013), [9] que consistía en 71 marcadores que estiman con precisión la edad en función de los niveles de metilación en sangre. El primer reloj epigenético multitejido, el reloj epigenético de Horvath, fue desarrollado por Steve Horvath, profesor de genética humana y bioestadística en la UCLA (Horvath 2013). [10] [11] Horvath pasó más de 4 años recopilando datos de metilación de ADN de Illumina disponibles públicamente e identificando métodos estadísticos adecuados. [12]
La historia personal detrás del descubrimiento fue presentada en Nature . [13] El estimador de edad fue desarrollado usando 8,000 muestras de 82 conjuntos de datos de matriz de metilación de ADN de Illumina, que abarcan 51 tejidos y tipos de células sanos. La principal innovación del reloj epigenético de Horvath radica en su amplia aplicabilidad: el mismo conjunto de 353 CpG y el mismo algoritmo de predicción se utilizan independientemente de la fuente de ADN dentro del organismo, es decir, no requiere ningún ajuste o compensación. [10] Esta propiedad permite comparar las edades de diferentes áreas del cuerpo humano usando el mismo reloj de envejecimiento. Poco después, se desarrolló una derivación del reloj de Horvath, el IEAA (Intrinsic Epigenetic Age Acceleration), un estimador basado en la composición celular de la sangre.
Unos años más tarde surgió una segunda generación de relojes epigenéticos que mejoró a la primera en la estimación de la edad, gracias a la incorporación no solo de variantes epigenéticas como la metilación del ADN sino también de variantes ambientales como el tabaquismo o la edad cronológica. Entre estos relojes destacan los relojes PhenoAge y GrimAge. PhenoAge es un reloj epigenético que tiene en cuenta la edad cronológica, y GrimAge utiliza como factor de riesgo los riesgos de mortalidad de la edad junto con la variante del tabaquismo entre otros. Tener en cuenta las variantes ambientales permite a GrimAge superar a cualquier otro reloj epigenético en la "predicción de la muerte".
Los relojes epigenéticos de tercera generación están diseñados para ser aplicables en múltiples especies simultáneamente. En concreto, los relojes epigenéticos panmamíferos determinan la edad de los tejidos de todas las especies de mamíferos analizando la metilación de la citosina en regiones del ADN que están altamente conservadas. [14]
Se han desarrollado continuamente nuevas herramientas de estimación de la edad, que también facilitan el pronóstico de determinadas enfermedades.
El gen Elongation Of Very Long Chain Gras Acids - Like 2 es un gen que codifica una proteína transmembrana que desempeña un papel en la síntesis de VLCFA . [15] La inhibición de su expresión se ha asociado con un mayor envejecimiento de la retina en ratones, mientras que su regulación positiva resultó en un envejecimiento más lento de la retina. [ 16] Los sitios de metilación en la región promotora de este gen han sido consistentemente parte de los más correlacionados con la edad en diferentes estudios. [17] [18] [19] La metilación en esos sitios aumenta con la edad, lo que reduce su expresión. [20]
La proteína 2 del dominio LIM de cuatro y medio es un gen implicado en la transducción de señales . El aumento de su expresión se ha asociado con la obesidad. [21] La metilación en su promotor también está fuertemente correlacionada con la edad en numerosos estudios. [22] [17] [23] En este caso, la metilación, que aumenta con la edad, [24] se asocia con un aumento enla expresión de FHL2 [25] pero sorprendentemente también con una expresión disminuida en algunos tejidos. [22]
Aún no se sabe exactamente qué se mide por la edad de metilación del ADN. Horvath planteó la hipótesis de que la edad de metilación del ADN mide el efecto acumulativo de un sistema de mantenimiento epigenético, pero se desconocen los detalles. El hecho de que la edad de metilación del ADN de la sangre prediga la mortalidad por todas las causas en etapas posteriores de la vida [26] [27] [28] [29] se ha utilizado para argumentar que se relaciona con un proceso que causa el envejecimiento. [26] Sin embargo, si un CpG particular desempeñó un papel causal directo en el proceso de envejecimiento, la mortalidad que creó haría que fuera menos probable que se observara en individuos mayores, lo que haría que el sitio fuera menos probable que se hubiera elegido como predictor; por lo tanto, es probable que los 353 CpG del reloj no tengan ningún efecto causal. [30] Más bien, el reloj epigenético captura una propiedad emergente del epigenoma.
En 2010, se propuso un nuevo modelo unificador del envejecimiento y el desarrollo de enfermedades complejas, que incorpora las teorías clásicas del envejecimiento y la epigenética. [31] [32] Horvath y Raj [33] ampliaron esta teoría y propusieron una teoría del reloj epigenético del envejecimiento con los siguientes principios:
En general, se espera que los relojes biológicos de envejecimiento y los biomarcadores del envejecimiento encuentren muchos usos en la investigación biológica, ya que la edad es una característica fundamental de la mayoría de los organismos . Las medidas precisas de la edad biológica (relojes biológicos de envejecimiento) podrían ser útiles para
En general, se espera que los relojes biológicos sean útiles para estudiar las causas del envejecimiento y qué se puede hacer para contrarrestarlo. Sin embargo, sólo pueden captar los efectos de las intervenciones que afectan la tasa de envejecimiento futuro, es decir, la pendiente de la curva de Gompertz por la que la mortalidad aumenta con la edad, y no la de las intervenciones que actúan en un momento determinado, por ejemplo, para reducir la mortalidad en todas las edades, es decir, la intersección de la curva de Gompertz. [30]
El reloj se define como un método de estimación de la edad basado en 353 marcadores epigenéticos en el ADN. Los 353 marcadores miden la metilación del ADN de los dinucleótidos CpG . La edad estimada ("edad predicha" en el uso matemático), también conocida como edad de metilación del ADN, tiene las siguientes propiedades: primero, es cercana a cero para las células madre pluripotentes inducidas y embrionarias ; segundo, se correlaciona con el número de pases celulares ; tercero, da lugar a una medida altamente hereditaria de la aceleración de la edad; y, cuarto, es aplicable a los tejidos de chimpancé (que se utilizan como análogos humanos para fines de pruebas biológicas). El crecimiento del organismo (y la división celular concomitante) conduce a una alta tasa de tictac del reloj epigenético que se ralentiza a una tasa de tictac constante (dependencia lineal) después de la edad adulta (20 años). [10] El hecho de que la edad de metilación del ADN de la sangre prediga la mortalidad por todas las causas en etapas posteriores de la vida, incluso después de ajustar los factores de riesgo conocidos [26] [27] es compatible con una variedad de relaciones causales, por ejemplo, una causa común para ambos. De manera similar, los marcadores de aptitud física y mental están asociados con el reloj epigenético (capacidades más bajas asociadas con la aceleración de la edad). [34] Subestima sistemáticamente la edad de los individuos mayores. [35]
Entre las características más destacadas del reloj epigenético de Horvath se encuentra su aplicabilidad a un amplio espectro de tejidos y tipos de células. Dado que permite contrastar las edades de diferentes tejidos del mismo sujeto, se puede utilizar para identificar tejidos que muestran evidencia de envejecimiento acelerado debido a una enfermedad.
El reloj de Horvath, específicamente la variante IEAA, está asociado con varios genes relacionados con el envejecimiento:14
El enfoque básico es formar un promedio ponderado de los 353 CpG del reloj, que luego se transforma en edad DNAm utilizando una función de calibración. La función de calibración revela que el reloj epigenético tiene una alta tasa de tictac hasta la edad adulta, después de la cual se ralentiza a una tasa de tictac constante. Utilizando los conjuntos de datos de entrenamiento, Horvath utilizó un modelo de regresión penalizado ( regularización de red elástica ) para realizar una regresión de una versión calibrada de la edad cronológica en 21.369 sondas CpG que estaban presentes tanto en la plataforma Illumina 450K como en la 27K y tenían menos de 10 valores faltantes. La edad DNAm se define como la edad estimada ("predicha"). El predictor de red elástica seleccionó automáticamente 353 CpG. 193 de los 353 CpG se correlacionan positivamente con la edad, mientras que los 160 CpG restantes se correlacionan negativamente con la edad. El software R y una herramienta basada en web de libre acceso se pueden encontrar en la siguiente página web. [37]
El error medio de la edad estimada es de 3,6 años en un amplio espectro de tejidos y tipos de células, [10] aunque esto aumenta para individuos mayores [35] El reloj epigenético funciona bien en tejidos heterogéneos (por ejemplo, sangre completa, células mononucleares de sangre periférica, muestras cerebelosas, corteza occipital, epitelio bucal, colon, tejido adiposo, riñón, hígado, pulmón, saliva, cuello uterino, epidermis, músculo), así como en tipos de células individuales como células T CD4, monocitos CD14, células gliales, neuronas, células B inmortalizadas, células estromales mesenquimales. [10] Sin embargo, la precisión depende en cierta medida de la fuente del ADN.
El reloj epigenético conduce a una predicción de la edad cronológica que tiene un coeficiente de correlación de Pearson de r = 0,96 con la edad cronológica (Figura 2 en [10] ). Por lo tanto, la correlación de la edad está cerca de su valor máximo de correlación posible de 1. Otros relojes biológicos se basan en a) la longitud del telómero , b) los niveles de expresión de p16INK4a (también conocido como locus INK4a/ARF), [38] y c) las mutaciones de microsatélites . [39] La correlación entre la edad cronológica y la longitud del telómero es r = −0,51 en mujeres y r = −0,55 en hombres. [40] La correlación entre la edad cronológica y los niveles de expresión de p16INK4a en las células T es r = 0,56. [41]
Al contrastar la edad de metilación del ADN (edad estimada) con la edad cronológica, se pueden definir medidas de aceleración de la edad. La aceleración de la edad se puede definir como la diferencia entre la edad de metilación del ADN y la edad cronológica. Alternativamente, se puede definir como el residuo que resulta de la regresión de la edad de metilación del ADN sobre la edad cronológica. La última medida es atractiva porque no se correlaciona con la edad cronológica. Un valor positivo/negativo de aceleración de la edad epigenética sugiere que el tejido subyacente envejece más rápido/más lento de lo esperado.
La heredabilidad en sentido amplio (definida a través de la fórmula de Falconer ) de la aceleración de la edad de la sangre de sujetos mayores es de alrededor del 40%, pero parece ser mucho mayor en los recién nacidos. [10] De manera similar, se encontró que la aceleración de la edad del tejido cerebral (corteza prefrontal) era del 41% en sujetos mayores. [42] Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de la aceleración de la edad epigenética en muestras cerebrales post mortem han identificado varios SNP a un nivel de significación de todo el genoma. [43] [44] Los GWAS de la aceleración de la edad en sangre han identificado varios locus genéticos significativos de todo el genoma, incluido el locus del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT ). [45] Las variantes genéticas asociadas con una mayor longitud del telómero leucocitario en el gen TERT paradójicamente confieren una mayor aceleración de la edad epigenética en la sangre. [45]
En general, los factores de estilo de vida tienen solo asociaciones débiles con la aceleración de la edad epigenética en sangre. [46] [47] [48] Los estudios transversales de las tasas de envejecimiento epigenético extrínseco en sangre muestran que el envejecimiento epigenético reducido se correlaciona con una educación superior, una dieta alta en vegetales con carnes magras, un consumo moderado de alcohol y la actividad física [47] y los riesgos asociados con el síndrome metabólico . Sin embargo, los estudios sugieren que los altos niveles de consumo de alcohol están asociados con el envejecimiento acelerado de ciertos relojes epigenéticos. [48]
El reloj epigenético se utilizó para estudiar la relación entre el índice de masa corporal (IMC) alto y las edades de metilación del ADN de la sangre humana, el hígado, los músculos y el tejido adiposo. [49] Se pudo observar una correlación significativa (r = 0,42) entre el IMC y la aceleración de la edad epigenética para el hígado. Un tamaño de muestra mucho mayor (n = 4200 muestras de sangre) reveló una correlación débil pero estadísticamente significativa (r = 0,09) entre el IMC y la aceleración de la edad intrínseca de la sangre. [46] El mismo estudio a gran escala encontró que varios biomarcadores del síndrome metabólico (niveles de glucosa, insulina y triglicéridos, proteína C reactiva, índice cintura-cadera ) estaban asociados con la aceleración de la edad epigenética en la sangre. [46] Por el contrario, los niveles altos de colesterol HDL se asociaron con una menor tasa de envejecimiento epigenético de la sangre. [46] Otras investigaciones sugieren asociaciones muy fuertes entre un mayor índice de masa corporal , relación cintura-cadera y circunferencia de la cintura y relojes epigenéticos acelerados, con evidencia de que la actividad física puede disminuir estos efectos. [47]
La edad del ADNm es mayor que la edad cronológica en el tejido mamario femenino adyacente al tejido de cáncer de mama. [10] Dado que el tejido normal adyacente a otros tipos de cáncer no muestra un efecto de aceleración del envejecimiento similar, este hallazgo sugiere que el tejido mamario femenino normal envejece más rápido que otras partes del cuerpo. [10] De manera similar, se ha descubierto que las muestras de tejido mamario normal de mujeres sin cáncer son sustancialmente más antiguas que las muestras de sangre recolectadas de las mismas mujeres al mismo tiempo. [50]
En un estudio de tres relojes epigenéticos y riesgo de cáncer de mama, se descubrió que la edad del ADNm estaba acelerada en muestras de sangre de mujeres sin cáncer, años antes del diagnóstico. [51]
Los tejidos cancerosos muestran efectos de aceleración de la edad tanto positivos como negativos. Para la mayoría de los tipos de tumores, no se puede observar una relación significativa entre la aceleración de la edad y la morfología del tumor (grado/estadio). [10] [52] En promedio, los tejidos cancerosos con TP53 mutado tienen una aceleración de la edad menor que los que no lo tienen. [10] Además, los tejidos cancerosos con alta aceleración de la edad tienden a tener menos mutaciones somáticas que los que tienen baja aceleración de la edad. [10] [52] La aceleración de la edad está altamente relacionada con varias aberraciones genómicas en los tejidos cancerosos. Las mutaciones somáticas en los receptores de estrógeno o de progesterona están asociadas con una edad acelerada del ADNm en el cáncer de mama. [10] Las muestras de cáncer colorrectal con una mutación BRAF (V600E) o hipermetilación del promotor del gen de reparación de desajustes MLH1 están asociadas con una mayor aceleración de la edad. [10] La aceleración de la edad en muestras de glioblastoma multiforme está altamente asociada significativamente con ciertas mutaciones en H3F3A . [10] Un estudio sugiere que la edad epigenética del tejido sanguíneo puede ser un pronóstico de la incidencia del cáncer de pulmón. [53]
El síndrome de Down conlleva un mayor riesgo de padecer muchas enfermedades crónicas que suelen estar asociadas a la edad avanzada. Las manifestaciones clínicas del envejecimiento acelerado sugieren que la trisomía 21 aumenta la edad biológica de los tejidos, pero la evidencia molecular de esta hipótesis ha sido escasa. Según el reloj epigenético, la trisomía 21 aumenta significativamente la edad de la sangre y del tejido cerebral (en promedio, 6,6 años). [54]
Se encontró que la aceleración de la edad epigenética de la corteza prefrontal humana estaba correlacionada con varias mediciones neuropatológicas que desempeñan un papel en la enfermedad de Alzheimer [42] Además, se encontró que estaba asociada con una disminución en el funcionamiento cognitivo global y el funcionamiento de la memoria entre personas con enfermedad de Alzheimer. [42] La edad epigenética de la sangre se relaciona con el funcionamiento cognitivo en los ancianos. [34] En general, estos resultados sugieren firmemente que el reloj epigenético se presta para medir la edad biológica del cerebro.
Ha sido difícil identificar tejidos que parecen evadir el envejecimiento debido a la falta de biomarcadores de la edad tisular que permitan comparar de forma contrastada las edades de diferentes tejidos. Una aplicación del reloj epigenético a 30 sitios anatómicos de seis centenarios y sujetos más jóvenes reveló que el cerebelo envejece lentamente: es unos 15 años más joven de lo esperado en un centenario. [55] Este hallazgo podría explicar por qué el cerebelo exhibe menos características neuropatológicas de las demencias relacionadas con la edad en comparación con otras regiones del cerebro. En sujetos más jóvenes (por ejemplo, menores de 70 años), las regiones cerebrales y las células cerebrales parecen tener aproximadamente la misma edad. [10] [55] Se han identificado varios SNP y genes que se relacionan con la edad epigenética del cerebelo. [43]
Se ha descubierto que la enfermedad de Huntington aumenta las tasas de envejecimiento epigenético de varias regiones del cerebro humano. [56]
Los hijos de los semi-supercentenarios (sujetos que alcanzaron una edad de 105 a 109 años) tienen una edad epigenética menor que los controles de la misma edad (diferencia de edad = 5,1 años en sangre) y los centenarios son más jóvenes (8,6 años) de lo esperado en función de su edad cronológica. [29]
La infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 ( VIH ) se asocia con síntomas clínicos de envejecimiento acelerado, como lo demuestra el aumento de la incidencia y diversidad de enfermedades relacionadas con la edad a edades relativamente jóvenes. Pero ha sido difícil detectar un efecto de envejecimiento acelerado a nivel molecular. Un análisis del reloj epigenético del ADN humano de sujetos VIH+ y controles detectó un efecto significativo de aceleración de la edad en el tejido cerebral (7,4 años) y sanguíneo (5,2 años) debido a la infección por VIH-1. [57] Estos resultados son consistentes con un estudio independiente que también encontró un avance de la edad de 5 años en la sangre de pacientes con VIH y un fuerte efecto del locus HLA. [58]
Un estudio a gran escala sugiere que la sangre de sujetos con enfermedad de Parkinson, en particular su proporción de granulocitos, exhibe efectos de envejecimiento acelerado (relativamente débiles). [59]
Los niños con un trastorno muy poco frecuente conocido como síndrome X mantienen la apariencia de rasgos persistentes de los niños pequeños a medida que envejecen desde el nacimiento hasta la edad adulta. Dado que el desarrollo físico de estos niños se retrasa drásticamente, parecen niños pequeños o, en el mejor de los casos, niños en edad preescolar. Según un análisis del reloj epigenético, el tejido sanguíneo de los casos de síndrome X no es más joven de lo esperado. [60]
Los siguientes resultados sugieren firmemente que la pérdida de hormonas femeninas resultante de la menopausia acelera la tasa de envejecimiento epigenético de la sangre y posiblemente la de otros tejidos. [61] En primer lugar, se ha descubierto que la menopausia temprana está asociada con una mayor aceleración de la edad epigenética de la sangre. [61] En segundo lugar, la menopausia quirúrgica (debida a la ooforectomía bilateral ) está asociada con la aceleración de la edad epigenética en la sangre y la saliva. En tercer lugar, la terapia hormonal menopáusica , que mitiga la pérdida hormonal, está asociada con una aceleración negativa de la edad de las células bucales (pero no de las células sanguíneas). [61] En cuarto lugar, los marcadores genéticos que están asociados con la menopausia temprana también están asociados con una mayor aceleración de la edad epigenética en la sangre. [61]
Un aspecto desconcertante del envejecimiento biológico es la naturaleza y el papel de las células senescentes. No está claro si los tres tipos principales de senescencia celular, a saber, la senescencia replicativa, la senescencia inducida por oncogenes y la senescencia inducida por daño del ADN son descripciones del mismo fenómeno instigado por diferentes fuentes, o si cada una de ellas es distinta, y cómo se asocian con el envejecimiento epigenético. Se encontró que la inducción de la senescencia replicativa (RS) y la senescencia inducida por oncogenes (OIS) estaban acompañadas por el envejecimiento epigenético de las células primarias, pero la senescencia inducida por daño del ADN no, a pesar de que RS y OIS activan la vía de respuesta al daño del ADN celular. [62] Estos resultados resaltan la independencia de la senescencia celular del envejecimiento epigenético. En consonancia con esto, las células inmortalizadas por la telomerasa continuaron envejeciendo (de acuerdo con el reloj epigenético) sin haber sido tratadas con ningún inductor de senescencia o agente que dañe el ADN, reafirmando la independencia del proceso de envejecimiento epigenético de los telómeros, la senescencia celular y la vía de respuesta al daño del ADN. Aunque la disociación de la senescencia del envejecimiento celular parece a primera vista ser inconsistente con el hecho de que las células senescentes contribuyen a la manifestación física del envejecimiento del organismo, como lo demostraron Baker et al., donde la eliminación de células senescentes ralentizó el envejecimiento. [63]
Sin embargo, el análisis del reloj epigenético de la senescencia sugiere que la senescencia celular es un estado al que las células se ven obligadas a entrar como resultado de presiones externas como el daño del ADN, la expresión ectópica de oncogenes y la proliferación exhaustiva de células para reponer las eliminadas por factores externos/ambientales. [62] Estas células senescentes, en cantidades suficientes, probablemente causarán el deterioro de los tejidos, lo que se interpreta como envejecimiento del organismo. Sin embargo, a nivel celular, el envejecimiento, medido por el reloj epigenético, es distinto de la senescencia. Es un mecanismo intrínseco que existe desde el nacimiento de la célula y continúa. Esto implica que si las células no son desviadas a la senescencia por las presiones externas descritas anteriormente, seguirían envejeciendo. Esto es coherente con el hecho de que los ratones con telómeros naturalmente largos aún envejecen y eventualmente mueren a pesar de que sus longitudes de telómeros son mucho más largas que el límite crítico, y envejecen prematuramente cuando sus telómeros se acortan a la fuerza, debido a la senescencia replicativa. Por lo tanto, la senescencia celular es una vía por la cual las células salen prematuramente del curso natural del envejecimiento celular. [62]
Los hombres envejecen más rápido que las mujeres según la aceleración de la edad epigenética en la sangre, el cerebro y la saliva, pero depende de la estructura que se esté investigando y del estilo de vida. [64] El método del reloj epigenético se aplica a todos los grupos raciales/étnicos examinados en el sentido de que la edad del ADNm está altamente correlacionada con la edad cronológica. Pero la etnicidad puede estar asociada con la aceleración de la edad epigenética. [64] Por ejemplo, la sangre de los hispanos y los tsimané envejece más lentamente que la de otras poblaciones, lo que podría explicar la paradoja de la mortalidad hispana . [64]
El trasplante de células madre hematopoyéticas , que consiste en trasplantar estas células de un donante joven a un receptor de mayor edad, rejuvenece la edad epigenética de la sangre hasta alcanzar la edad del donante. Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped se asocia con un aumento de la edad de metilación del ADN. [65]
La progeria adulta, también conocida como síndrome de Werner, está asociada con una aceleración del envejecimiento epigenético en la sangre. [66] Las muestras de fibroblastos de niños con progeria de Hutchinson-Gilford muestran efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético de "piel y sangre", pero no según el reloj panticelular original de Horvath. [67]
Horvath planteó la hipótesis de que su reloj surge de una huella de metilación dejada por un sistema de mantenimiento epigenómico. [10]
Los daños endógenos del ADN ocurren con frecuencia, incluyendo alrededor de 50 roturas de ADN de doble cadena por ciclo celular [68] y alrededor de 10.000 daños oxidativos por día (véase daño del ADN (de ocurrencia natural) ). Durante la reparación de roturas de doble cadena se introducen muchas alteraciones epigenéticas, y en un porcentaje de casos las alteraciones epigenéticas permanecen después de que se completa la reparación, incluyendo el aumento de la metilación de los promotores de la isla CpG. [69] [70] [71] Se encontraron recientemente alteraciones epigenéticas similares, pero generalmente transitorias, durante la reparación de daños oxidativos causados por H 2 O 2 , y se sugirió que ocasionalmente estas alteraciones epigenéticas también pueden permanecer después de la reparación. [72] Estas alteraciones epigenéticas acumuladas pueden contribuir al reloj epigenético. La acumulación de alteraciones epigenéticas puede ser paralela a la acumulación de daños del ADN no reparados que se propone que causan el envejecimiento (véase la teoría del daño del ADN del envejecimiento ). En consonancia con la acumulación de daño estocástico en el ADN, se ha observado que las alteraciones relacionadas con la edad en la metilación del ADN experimentan predominantemente cambios estocásticos a medida que los individuos envejecen. [73] Esta acumulación de variación estocástica ha demostrado tener capacidad suficiente para construir relojes de envejecimiento, lo que respalda aún más la idea de que los cambios epigenéticos pueden estar impulsados por la acumulación gradual de daño estocástico no programado. [74]