En química , la isomería conformacional es una forma de estereoisomería en la que los isómeros se pueden interconvertir simplemente mediante rotaciones alrededor de enlaces formalmente simples (consulte la figura sobre la rotación de enlaces simples). Si bien dos disposiciones cualesquiera de átomos en una molécula que difieren por la rotación alrededor de enlaces simples pueden denominarse conformaciones diferentes , las conformaciones que corresponden a mínimos locales en la superficie de energía potencial se denominan específicamente isómeros conformacionales o confórmeros . [1] Las conformaciones que corresponden a máximos locales en la superficie de energía son los estados de transición entre los isómeros conformacionales mínimos locales. Las rotaciones sobre enlaces simples implican superar una barrera de energía rotacional para interconvertir un conformador en otro. Si la barrera de energía es baja, hay rotación libre [2] y una muestra del compuesto existe como una mezcla de múltiples confórmeros que se equilibra rápidamente; Si la barrera de energía es lo suficientemente alta, entonces hay rotación restringida, una molécula puede existir durante un período de tiempo relativamente largo como un isómero o rotámero rotacional estable (un isómero que surge de la rotación obstaculizada de un enlace simple). Cuando la escala de tiempo para la interconversión es lo suficientemente larga para el aislamiento de rotámeros individuales (generalmente definida arbitrariamente como una vida media de interconversión de 1000 segundos o más), los isómeros se denominan atropisómeros ( ver: atropisomerismo ). [1] [3] [4] El cambio de anillo de ciclohexanos sustituidos constituye otra forma común de isomería conformacional.
Los isómeros conformacionales son, por tanto, distintos de las otras clases de estereoisómeros (es decir, isómeros configuracionales ) donde la interconversión implica necesariamente la ruptura y el reformado de enlaces químicos. [5] Por ejemplo, las configuraciones L / D - y R / S - de moléculas orgánicas tienen diferentes actividades ópticas y de lateralidad, y solo pueden interconvertirse rompiendo uno o más enlaces conectados al átomo quiral y reformando un enlace similar en un enlace diferente. dirección u orientación espacial. También se diferencian de los isómeros geométricos ( cis / trans ), otra clase de estereoisómeros, que requieren que el componente π de los dobles enlaces se rompa para la interconversión. (Aunque la distinción no siempre es clara, ya que ciertos enlaces que formalmente son enlaces simples en realidad tienen un carácter de doble enlace que se hace evidente sólo cuando se consideran los contribuyentes de resonancia secundaria, como los enlaces C-N de las amidas , por ejemplo). Interconversión rápida, los conformadores generalmente no son aislables a temperatura ambiente.
El estudio de la energética entre diferentes conformaciones se denomina análisis conformacional . [6] Es útil para comprender la estabilidad de diferentes isómeros, por ejemplo, teniendo en cuenta la orientación espacial y las interacciones a través del espacio de los sustituyentes. Además, el análisis conformacional se puede utilizar para predecir y explicar la selectividad del producto, los mecanismos y las velocidades de reacción. [7] El análisis conformacional también juega un papel importante en el diseño racional de fármacos basado en la estructura .
Al rotar sus enlaces carbono-carbono, las moléculas de etano y propano tienen tres mínimos de energía locales. Son estructural y energéticamente equivalentes y se denominan conformadores escalonados . Para cada molécula, los tres sustituyentes que emanan de cada enlace carbono-carbono están escalonados, con cada ángulo diédrico H – C – C – H (y ángulo diédrico H – C – C – CH 3 en el caso del propano) igual a 60 ° (o aproximadamente igual a 60° en el caso del propano). Las tres conformaciones eclipsadas, en las que los ángulos diédricos son cero, son estados de transición (máximos de energía) que conectan dos mínimos de energía equivalentes, los confórmeros escalonados.
La molécula de butano es la molécula más simple cuyas rotaciones de enlaces simples dan como resultado dos tipos de estructuras no equivalentes, conocidas como confórmeros anti y gauche (ver figura).
Por ejemplo, el butano tiene tres confórmeros relacionados con sus dos grupos metilo (CH 3 ): dos confórmeros gauche , que tienen los metilos separados ±60° y son enantioméricos , y un anticonfórmero , donde los cuatro centros de carbono son coplanares y los sustituyentes son 180° de separación (consulte el diagrama de energía libre del butano). La diferencia de energía entre gauche y anti es de 0,9 kcal/mol asociada con la energía de deformación del confórmero gauche. El anticonfórmero es, por tanto, el más estable (≈ 0 kcal/mol). Las tres conformaciones eclipsadas con ángulos diédricos de 0°, 120° y 240° son estados de transición entre confórmeros. [6] Tenga en cuenta que las dos conformaciones eclipsadas tienen diferentes energías: a 0°, los dos grupos metilo se eclipsan, lo que resulta en una energía mayor (≈ 5 kcal/mol) que a 120°, donde los grupos metilo se eclipsan con hidrógenos (≈ 3,5 calorías/mol). [9]
Si bien las moléculas simples pueden describirse mediante este tipo de conformaciones, las moléculas más complejas requieren el uso del sistema Klyne-Prelog para describir los diferentes confórmeros. [6]
En otra parte se detallan ejemplos más específicos de isomería conformacional:
Los isómeros conformacionales existen en un equilibrio dinámico , donde las energías libres relativas de los isómeros determinan la población de cada isómero y la barrera energética de rotación determina la tasa de interconversión entre isómeros: [11]
donde K es la constante de equilibrio, Δ G° es la diferencia en energía libre estándar entre los dos confórmeros en kcal/mol, R es la constante universal de los gases (1,987×10 −3 kcal/mol K) y T es la temperatura del sistema en kelvins . En unidades de kcal/mol a 298 K,
Por tanto, cada 1,36 kcal/mol corresponde a un factor de aproximadamente 10 en términos de constante de equilibrio a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente. (La " regla 1.36 " es útil en general para estimar constantes de equilibrio a temperatura ambiente a partir de diferencias de energía libre. A temperaturas más bajas, se necesita una diferencia de energía menor para obtener una constante de equilibrio dada.)
En el diagrama que representa la distribución de equilibrio de dos confórmeros a diferentes temperaturas se dan tres isotermas. Con una diferencia de energía libre de 0 kcal/mol, esto da una constante de equilibrio de 1, lo que significa que existen dos confórmeros en una proporción de 1:1. Los dos tienen igual energía libre; Ninguno es más estable, por lo que ninguno predomina respecto al otro. Una diferencia negativa en la energía libre significa que un confórmero se interconvierte a una conformación termodinámicamente más estable, por lo que la constante de equilibrio siempre será mayor que 1. Por ejemplo, el Δ G° para la transformación de butano del confórmero gauche al anticonfórmero es −0,47 kcal/mol a 298 K. [12] Esto da una constante de equilibrio de aproximadamente 2,2 a favor del anticonfórmero , o una mezcla 31:69 de gauche : anticonfórmeros en equilibrio. Por el contrario, una diferencia positiva en la energía libre significa que el conformador ya es el más estable, por lo que la interconversión es un equilibrio desfavorable ( K < 1). Incluso para cambios altamente desfavorables (grandes Δ G° positivos ), la constante de equilibrio entre dos confórmeros se puede aumentar aumentando la temperatura, de modo que la cantidad del confórmero menos estable presente en el equilibrio aumenta (aunque siempre sigue siendo el confórmero menor).
La distribución de población fraccionaria de diferentes conformadores sigue una distribución de Boltzmann : [13]
El lado izquierdo es la proporción del confórmero i en una mezcla equilibrada de M confórmeros en equilibrio termodinámico. En el lado derecho, E k ( k = 1, 2, ..., M ) es la energía del conformador k , R es la constante molar del gas ideal (aproximadamente igual a 8,314 J/(mol·K) o 1,987 cal/ (mol·K)), y T es la temperatura absoluta . El denominador del lado derecho es la función de partición.
Los efectos de las interacciones electrostáticas y estéricas de los sustituyentes, así como las interacciones orbitales como la hiperconjugación , son responsables de la estabilidad relativa de los confórmeros y sus estados de transición. Las contribuciones de estos factores varían según la naturaleza de los sustituyentes y pueden contribuir positiva o negativamente a la barrera energética. Los estudios computacionales de moléculas pequeñas como el etano sugieren que los efectos electrostáticos hacen la mayor contribución a la barrera energética; sin embargo, la barrera se atribuye tradicionalmente principalmente a interacciones estéricas. [14] [15]
En el caso de sistemas cíclicos, el efecto estérico y la contribución a la energía libre se pueden aproximar mediante valores A , que miden la diferencia de energía cuando un sustituyente en ciclohexano se encuentra en la posición axial en comparación con la posición ecuatorial. En anillos grandes (>14 átomos), hay muchas conformaciones accesibles de baja energía que corresponden a la red de diamante libre de tensiones. [dieciséis]
El corto plazo de interconversión impide la separación de isómeros conformacionales en la mayoría de los casos. Los atropisómeros son isómeros conformacionales que pueden separarse debido a una rotación restringida. [17] El equilibrio entre isómeros conformacionales se puede observar utilizando una variedad de técnicas espectroscópicas .
El plegamiento de proteínas también genera isómeros conformacionales estables que pueden observarse. La ecuación de Karplus relaciona el ángulo diédrico de los protones vecinales con sus constantes de acoplamiento J medidas por RMN. La ecuación ayuda a dilucidar el plegamiento de proteínas, así como las conformaciones de otras moléculas alifáticas rígidas . [18] Las cadenas laterales de las proteínas exhiben rotámeros, cuya distribución está determinada por su interacción estérica con diferentes conformaciones de la columna vertebral. [19] Esto es evidente a partir del análisis estadístico de las conformaciones de las cadenas laterales de proteínas en la biblioteca de rotámeros dependientes de Backbone .
En los derivados del ciclohexano , los dos confórmeros de silla se interconvierten rápidamente a temperatura ambiente, y el propio ciclohexano sufre el cambio de anillo a una velocidad de aproximadamente 10 5 cambios de anillo/seg, con una barrera energética general de 10 kcal/mol (42 kJ/seg). mol), lo que impide su separación a temperatura ambiente. [20] Sin embargo, a bajas temperaturas por debajo del punto de coalescencia , se puede controlar directamente el equilibrio mediante espectroscopia de RMN y mediante espectroscopia de RMN dinámica, dependiente de la temperatura, la interconversión de barrera. [21]
La dinámica de la isomería conformacional (y otros tipos de) se puede controlar mediante espectroscopia de RMN a diferentes temperaturas. La técnica se aplica a barreras de 8 a 14 kcal/mol, y las especies que exhiben dicha dinámica a menudo se denominan " fluxionales ".
Además de la espectroscopia de RMN, la espectroscopia de IR se utiliza para medir las relaciones de confórmeros. Para el confórmero axial y ecuatorial del bromociclohexano, ν CBr difiere en casi 50 cm −1 . [20]
Las velocidades de reacción dependen en gran medida de la conformación de los reactivos. En muchos casos el producto dominante surge de la reacción del confórmero menos prevalente , en virtud del principio de Curtin-Hammett . Esto es típico de situaciones en las que el equilibrio conformacional es mucho más rápido que la reacción para formar el producto. Por lo tanto, la dependencia de una reacción de la orientación estereoquímica generalmente solo es visible en isómeros configuracionales , en los que una conformación particular está bloqueada por sustituyentes. La predicción de las velocidades de muchas reacciones que implican la transición entre los estados sp2 y sp3, como la reducción de cetonas, la oxidación de alcohol o la sustitución nucleofílica , es posible si se tienen en cuenta todos los confórmeros y su estabilidad relativa regida por su cepa . [22]
Un ejemplo de isómeros configuracionales lo proporcionan las reacciones de eliminación , que implican la eliminación simultánea de un protón y un grupo saliente de posiciones vecinales o antiperiplanares bajo la influencia de una base.
El mecanismo requiere que los átomos o grupos que salen sigan trayectorias antiparalelas. Para sustratos de cadena abierta, este prerrequisito geométrico lo cumple al menos uno de los tres confórmeros escalonados. Sin embargo, para algunos sustratos cíclicos como el ciclohexano, es posible que no se pueda lograr una disposición antiparalela dependiendo de los sustituyentes que podrían establecer un bloqueo conformacional. [23] Los sustituyentes adyacentes en un anillo de ciclohexano pueden lograr antiperiplanaridad sólo cuando ocupan posiciones transdiaxiales (es decir, ambos están en posición axial, uno hacia arriba y otro hacia abajo).
Una consecuencia de este análisis es que el cloruro de trans -4- terc -butilciclohexilo no se puede eliminar fácilmente sino que sufre sustitución (ver diagrama a continuación) porque la conformación más estable tiene el voluminoso grupo t -Bu en la posición ecuatorial, por lo tanto el grupo cloruro no se antiperiplanar con cualquier hidrógeno vecinal (es torpe para los cuatro). La conformación termodinámicamente desfavorable tiene el grupo t -Bu en posición axial, que tiene una energía mayor en más de 5 kcal/mol (ver valor A ). [24] Como resultado, el grupo t -Bu "bloquea" el anillo en la conformación donde está en la posición ecuatorial y se observa la reacción de sustitución. Por otro lado, el cloruro de cis -4- terc -butilciclohexilo se elimina porque se puede lograr la antiperiplanaridad de Cl y H cuando el grupo t -Bu está en la posición ecuatorial favorable.
La repulsión entre un grupo t -butilo axial y los átomos de hidrógeno en la posición 1,3-diaxial es tan fuerte que el anillo de ciclohexano volverá a tener una conformación de barco torcido . La deformación en estructuras cíclicas suele caracterizarse por desviaciones de los ángulos de enlace ideales ( deformación de Baeyer ), ángulos de torsión ideales ( deformación de Pitzer ) o interacciones transanulares (Prelog).
Los confórmeros de alcanos surgen de la rotación alrededor de enlaces sigma carbono-carbono hibridados sp 3 . El alcano más pequeño con dicho enlace químico, el etano , existe en un número infinito de conformaciones con respecto a la rotación alrededor del enlace C-C. Dos de ellas se reconocen como formas de energía mínima ( conformación escalonada ) y energía máxima ( conformación eclipsada ). La existencia de conformaciones específicas se debe a la rotación obstaculizada alrededor de los enlaces sigma, aunque una teoría competidora propone un papel para la hiperconjugación .
La importancia de los mínimos y máximos de energía se ve al extender estos conceptos a moléculas más complejas para las cuales se pueden predecir conformaciones estables como formas de energía mínima. La determinación de conformaciones estables también ha jugado un papel importante en el establecimiento del concepto de inducción asimétrica y la capacidad de predecir la estereoquímica de reacciones controladas por efectos estéricos.
En el ejemplo del etano escalonado en la proyección de Newman , un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono tiene un ángulo de torsión de 60° o ángulo de torsión [25] con respecto al átomo de hidrógeno más cercano en el otro carbono, de modo que se minimiza el impedimento estérico . La conformación escalonada es más estable en 12,5 kJ / mol que la conformación eclipsada , que es la energía máxima del etano. En la conformación eclipsada el ángulo de torsión se minimiza.
En el butano , las dos conformaciones escalonadas ya no son equivalentes y representan dos conformadores distintos: la anticonformación (más a la izquierda, abajo) y la conformación gauche (más a la derecha, abajo).
Ambas conformaciones están libres de tensión torsional, pero, en la conformación gauche, los dos grupos metilo están más cerca que la suma de sus radios de van der Waals. La interacción entre los dos grupos metilo es repulsiva ( cepa de van der Waals ) y se produce una barrera energética .
Una medida de la energía potencial almacenada en los confórmeros de butano con mayor impedimento estérico que el estado fundamental del 'anti'-conforme viene dada por estos valores: [26]
Los grupos metilo eclipsados ejercen una mayor tensión estérica debido a su mayor densidad electrónica en comparación con los átomos de hidrógeno solitarios .
La explicación de los libros de texto para la existencia del máximo de energía para una conformación eclipsada en el etano es el impedimento estérico , pero, con una longitud de enlace CC de 154 pm y un radio de Van der Waals para el hidrógeno de 120 pm, los átomos de hidrógeno en el etano nunca están en el camino del otro. La cuestión de si el impedimento estérico es responsable del máximo de energía eclipsado es un tema de debate hasta el día de hoy. Una alternativa a la explicación del impedimento estérico se basa en la hiperconjugación analizada dentro del marco del Orbital de Enlace Natural. [27] [28] [29] En la conformación escalonada, un orbital de enlace sigma CH dona densidad electrónica al orbital antienlazante del otro enlace CH. La estabilización energética de este efecto se maximiza cuando los dos orbitales tienen una superposición máxima, lo que ocurre en la conformación escalonada. No hay superposición en la conformación eclipsada, lo que lleva a un máximo de energía desfavorable. Por otro lado, un análisis dentro de la teoría cuantitativa de los orbitales moleculares muestra que las repulsiones (estéricas) de 2 orbitales y 4 electrones son dominantes sobre la hiperconjugación. [30] Un estudio de la teoría del enlace de valencia también enfatiza la importancia de los efectos estéricos. [31]
La denominación de los alcanos según los estándares enumerados en el Libro de Oro de la IUPAC se realiza de acuerdo con el sistema Klyne-Prelog para especificar ángulos (llamados ángulos de torsión o diédricos ) entre sustituyentes alrededor de un enlace simple: [25]
La deformación torsional o "deformación de Pitzer" se refiere a la resistencia a la torsión alrededor de un enlace.
En el n -pentano , los grupos metilo terminales experimentan interferencia adicional del pentano .
Reemplazar hidrógeno por flúor en politetrafluoroetileno cambia la estereoquímica de la geometría en zigzag a la de una hélice debido a la repulsión electrostática de los átomos de flúor en las posiciones 1,3. La evidencia de la estructura de hélice en estado cristalino se deriva de la cristalografía de rayos X y de la espectroscopia de RMN y el dicroísmo circular en solución. [33]
