La cepa alílica (también conocida como cepa A 1,3 , cepa 1,3-alílica o cepa A ) en química orgánica es un tipo de energía de deformación resultante de la interacción entre un sustituyente en un extremo de una olefina (sinónimo de un alqueno) con un sustituyente alílico en el otro extremo. [1] Si los sustituyentes (R y R') tienen un tamaño lo suficientemente grande, pueden interferir estéricamente entre sí de modo que un confórmero se vea muy favorecido sobre el otro. [2] La cepa alílica fue reconocida por primera vez en la literatura en 1965 por Johnson y Malhotra. Los autores estaban investigando conformaciones de ciclohexano, incluidos dobles enlaces endocíclicos y exocílicos, cuando notaron que ciertas conformaciones no estaban favorecidas debido a las limitaciones geométricas causadas por el doble enlace. [3] Los químicos orgánicos aprovechan la rigidez resultante de la tensión alílica para su uso en reacciones asimétricas. [2]
La "energía de deformación" de una molécula es una cantidad difícil de definir con precisión, por lo que el significado de este término puede variar fácilmente según la interpretación de cada uno. [4] En cambio, una forma objetiva de ver la tensión alílica de una molécula es a través de su equilibrio conformacional. Comparando los calores de formación de los confórmeros involucrados, se puede evaluar un ΔH eq general. Este término brinda información sobre las estabilidades relativas de los confórmeros involucrados y el efecto que la tensión alílica tiene en un equilibrio. Los calores de formación pueden determinarse experimentalmente mediante estudios calorimétricos; sin embargo, las entalpías calculadas se utilizan más comúnmente debido a su mayor facilidad de adquisición. [4]
Los diferentes métodos utilizados para estimar la entalpía de equilibrio conformacional incluyen: el método de Westheimer, [5] el método homomorfo, [6] y, más simplemente, el uso de entalpías estimadas de interacciones no enlazadas dentro de una molécula. [3] Debido a que todos estos métodos son aproximaciones, los valores de deformación informados para la misma molécula pueden variar y deben usarse solo para dar una idea general de la energía de deformación.
El tipo más simple de moléculas que exhiben tensión alílica son las olefinas. Dependiendo de los sustituyentes, las olefinas mantienen diversos grados de tensión alílica. En el 3-metil-1-buteno, las interacciones entre el hidrógeno y los dos grupos metilo del sistema alílico provocan un cambio de entalpía igual a 2 kcal/mol. [7] [ verificación necesaria ] Como se esperaba, con un aumento en el tamaño del sustituyente, las entalpías de equilibrio entre los rotámeros también aumentan. Por ejemplo, al examinar el 4-metil-2-penteno, que contiene un grupo metilo alílico adicional en comparación con el 3-metil-1-buteno, la entalpía de rotación para el confórmero de mayor energía aumenta de 2 kcal/mol a 4 kcal/mol. [7]
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Las energías de interacción 1,3-diaxial no enlazadas se utilizan comúnmente para aproximar la energía de deformación en moléculas cíclicas, ya que se encuentran disponibles valores para estas interacciones. Al tomar la diferencia en las interacciones no enlazadas para cada confórmero, se puede estimar la entalpía de equilibrio. La energía de deformación para el metilidenociclohexano se ha calculado en 4,5 kcalmol −1 utilizando estimaciones para la deformación 1,3-diaxial (0,9 kcalmol −1 ), la deformación metil/hidrógeno alílica (1,3 kcalmol −1 ) y la deformación metil/metil alílica (7,6 kcalmol −1 ) valores. [2]
La energía de deformación en 1,8-dimetilnaftaleno se calculó en 7,6 kcalmol −1 y alrededor de 12-15 kcalmol −1 para 4,5-dimetilfenantreno. [2] La deformación alílica tiende a ser mayor para las moléculas cíclicas en comparación con las olefinas, ya que la energía de deformación aumenta al aumentar la rigidez del sistema. En una revisión de Johnson, F. [2] se presenta un resumen detallado de la tensión alílica en anillos de seis miembros.
Varios factores influyen en la penalización energética asociada con la cepa alílica. Para aliviar la tensión causada por la interacción entre los dos grupos metilo, los ciclohexanos a menudo exhibirán una conformación de barco o de barco giratorio . La conformación del barco tiende a ser la conformación principal de la cepa. [2] El efecto de la tensión alílica sobre los alquenos cis crea una preferencia por estructuras más lineales. [1]
El tamaño de los sustituyentes que interactúan en las posiciones 1 y 3 de un grupo alílico es a menudo el factor que más contribuye a la magnitud de la deformación. Como regla general, los sustituyentes más grandes crearán una magnitud mayor de tensión. La proximidad de grupos voluminosos provoca un aumento de las fuerzas repulsivas de Van der Waals. Esto aumenta rápidamente la magnitud de la tensión. Las interacciones entre el hidrógeno y el grupo metilo en el sistema alílico provocan un cambio de entalpía igual a 3,6 kcal/mol. [7] Se calculó que la energía de deformación en este sistema era de 7,6 kcal/mol debido a las interacciones entre los dos grupos metilo. [2]
La polaridad también tiene un efecto sobre la tensión alílica. En términos de estereoselectividad, los grupos polares actúan como grupos grandes y voluminosos. Aunque dos grupos puedan tener aproximadamente los mismos valores de A, el grupo polar actuará como si fuera mucho más voluminoso. Esto se debe al carácter donante del grupo polar. Los grupos polares aumentan la energía HOMO del sistema σ en el estado de transición. Esto hace que el estado de transición esté en una posición mucho más favorable cuando el grupo polar no interactúa en una cepa 1,3 alílica. [8]
Con ciertos sustituyentes polares, pueden ocurrir enlaces de hidrógeno en el sistema alílico entre los sustituyentes. En lugar de la tensión que normalmente se produciría en la proximidad de un grupo, el enlace de hidrógeno estabiliza la conformación y la hace energéticamente mucho más favorable. Este escenario ocurre cuando el sustituyente alílico en la posición 1 es un donante de enlaces de hidrógeno (generalmente un hidroxilo ) y el sustituyente en la posición 3 es un aceptor de enlaces de hidrógeno (generalmente un éter ). Incluso en los casos en los que el sistema alílico podría adaptarse para colocar un hidrógeno mucho más pequeño en la posición del aceptor del enlace de hidrógeno, es mucho más favorable permitir que se forme el enlace de hidrógeno. [9]
Los disolventes también tienen un efecto sobre la tensión alílica. Cuando se usan junto con el conocimiento de los efectos de la polaridad sobre la tensión alílica, los solventes pueden ser muy útiles para dirigir la conformación de un producto que contiene una estructura alílica en su estado de transición. Cuando un disolvente polar y voluminoso es capaz de interactuar con uno de los sustituyentes del grupo alílico, el complejo del disolvente puede forzar energéticamente al complejo voluminoso a salir de la cepa alílica en favor de un grupo más pequeño. [10]
La conjugación aumenta la tensión alílica porque fuerza a los sustituyentes a adoptar una configuración que hace que sus átomos estén más cerca, lo que aumenta la fuerza de las fuerzas repulsivas de Van der Waals . [11] Esta situación ocurre más notablemente cuando el ácido carboxílico o la cetona están involucrados como sustituyentes del grupo alílico. El efecto de resonancia sobre el grupo carboxílico desplaza el doble enlace del CO a un grupo hidroxi. El grupo carboxílico funcionará así como un grupo hidroxilo que provocará la formación de una gran cepa alílica y cancelará los efectos de estabilización de la conjugación extendida. Esto es muy común en las reacciones de enolización [2] y se puede ver en la siguiente figura en "Condiciones ácidas".
En situaciones en las que la molécula puede estar en un sistema conjugado o evitar la tensión alílica, se ha demostrado que la forma principal de la molécula será la que evite la tensión. Esto se ha encontrado mediante la ciclación en la siguiente figura. [12] Bajo el tratamiento con ácido perclórico, la molécula A se cicla en el sistema conjugado que se muestra en la molécula B. Sin embargo, la molécula se reorganizará (debido a la tensión alílica) en la molécula C, lo que hará que la molécula C sea la especie principal. Por tanto, la magnitud de la desestabilización a través de la tensión alílica supera la estabilización causada por el sistema conjugado. [2]
En los casos en los que se produce una enolización alrededor de un grupo alílico (normalmente como parte de un sistema cíclico), una cepa 1,3 puede hacer que la reacción sea casi imposible. En estas situaciones, el tratamiento con ácido normalmente provocaría que el alqueno se protonara , moviendo el doble enlace al grupo carboxílico , cambiándolo a un grupo hidroxi . La tensión alílica resultante entre el alcohol y el otro grupo involucrado en el sistema alílico es tan grande que la reacción no puede ocurrir en condiciones termodinámicas normales. [13] Esta misma enolización ocurre mucho más rápidamente en condiciones básicas, ya que el grupo carboxílico se retiene en el estado de transición y permite que la molécula adopte una conformación que no causa tensión alílica. [13]
Cuando se considera la tensión alílica, es necesario considerar los posibles confórmeros y la posible demanda estereoelectrónica de la reacción. Por ejemplo, en la conformación del (Z)-4-metilpent-2-eno, la molécula no está congelada en el confórmero preferido, sino que gira en el ángulo diédrico alrededor de 30° a un costo <1 kcal/mol. En las reacciones estereoselectivas, hay dos efectos de la tensión alílica en la reacción, que son el efecto estérico y los efectos electrónicos. El efecto estérico es donde el grupo más grande prefiere estar más alejado del alqueno. El efecto electrónico es donde los orbitales de los sustituyentes prefieren alinearse en contra o fuera de los orbitales dependiendo de la reacción. [14]
La reacción de hidroboración es una reacción útil para funcionalizar alquenos en alcoholes. En la reacción, el grupo trimetilsililo (TMS) cumple dos funciones al dirigir la estereoselectividad de la reacción. En primer lugar, el tamaño voluminoso del TMS ayudó a que la molécula adoptara preferiblemente una conformación en la que el TMS no está cerca del grupo metilo del alqueno. En segundo lugar, el grupo TMS confirió un efecto estereoelectrónico a la molécula al adoptar una conformación anti a los orbitales directores del alqueno. Para la regioselectividad de la reacción, el grupo TMS puede estabilizar la carga positiva parcial en desarrollo en el carbono secundario mucho mejor que un grupo metilo. [15]
En la reacción aldólica de Evans, muy versátil y ampliamente utilizada, [16] la cepa alílica jugó un papel importante en el desarrollo de la reacción. El enolato de Z fue creado para evitar la cepa alílica con oxazolidinona. La formación de un enolato específico impone el desarrollo de una estereoquímica relativa a lo largo de la reacción, lo que hace que la reacción aldólica sea una metodología muy predictiva y útil para sintetizar moléculas quirales. La estereoquímica absoluta está determinada entonces por la quiralidad de la oxazolidinona.
Hay otro aspecto de la reacción aldólica que está influenciado por la cepa alílica. En la segunda reacción aldólica, se forma el producto que es un 1,3 dicarbonilo con alta diastereoselectividad. Esto se debe a que la acidez del protón se reduce significativamente porque para que se produzca la desprotonación, tendrá que pasar por una tensión alílica en desarrollo en la conformación desfavorecida. En la conformación favorecida, el protón no está alineado adecuadamente para que se produzca la desprotonación.
En una reacción de Diels-Alder intramolecular, la inducción asimétrica se puede inducir mediante la tensión alílica 1,3 en el dieno o el dienófilo. En el siguiente ejemplo, [17] el grupo metilo del dienófilo obligó a la molécula a adoptar esa conformación de anillo de 6 miembros específica en la molécula.
En los estudios modelo para sintetizar clorotricolida, [18] una reacción intramolecular de Diels Alder dio una mezcla de diastereómeros. Pero al instalar un sustituyente TMS voluminoso, la reacción dio el producto deseado con alta diastereoselectividad y regioselectividad con buen rendimiento. El voluminoso sustituyente TMS ayuda a mejorar la tensión alílica 1,3 en la conformación de la molécula.
En el artículo del seminario sobre la síntesis total de (+)-monensina, [19] Kishi y sus colaboradores utilizaron la cepa alílica para inducir la inducción asimétrica en la reacción de oxidación de hidroboración. La reacción es regioselectiva y estereoselectiva. La regioselectividad de la reacción se debe al importante carácter positivo desarrollado en el carbono terciario. La estereoselectividad de la reacción se debe al ataque del borano desde el lado menos obstaculizado, donde se encuentra el grupo metilo.
