La hormona folículo estimulante ( FSH ) es una gonadotropina , una hormona polipeptídica glicoproteica . [1] La FSH es sintetizada y secretada por las células gonadotrópicas de la glándula pituitaria anterior [2] y regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo. La FSH y la hormona luteinizante (LH) trabajan juntas en el sistema reproductivo . [3]
La FSH es un heterodímero de glicoproteína de 35,5 kDa , que consta de dos unidades polipeptídicas , alfa y beta. Su estructura es similar a las de la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG). Las subunidades alfa de las glicoproteínas LH, FSH, TSH y hCG son idénticas y constan de 96 aminoácidos , mientras que las subunidades beta varían. [4] [5] Ambas subunidades son necesarias para la actividad biológica. La FSH tiene una subunidad beta de 111 aminoácidos (FSH β), que le confiere su acción biológica específica y es responsable de la interacción con el receptor de la hormona folículo estimulante . [6] La porción de azúcar de la hormona está unida covalentemente a la asparagina y está compuesta de N-acetilgalactosamina , manosa , N-acetilglucosamina , galactosa y ácido siálico .
En los seres humanos, el gen de la subunidad alfa se encuentra en la localización citogenética 6q14.3. [7] Se expresa en dos tipos de células, en particular los basófilos de la hipófisis anterior. El gen de la subunidad beta de la FSH se encuentra en el cromosoma 11p13 y se expresa en los gonadotropos de las células de la hipófisis, controlado por la GnRH , inhibido por la inhibina y potenciado por la activina . [ cita requerida ]
La FSH regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo humano. [8]
Se desconoce el control de la liberación de FSH de la glándula pituitaria. Los pulsos de baja frecuencia de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) aumentan los niveles de ARNm de FSH en la rata, [9] pero no se correlacionan directamente con un aumento de la FSH circulante. [10] Se ha demostrado que la GnRH desempeña un papel importante en la secreción de FSH, y que la desconexión hipotálamo-hipofisaria conduce al cese de la FSH. La administración de GnRH conduce al retorno de la secreción de FSH. La FSH está sujeta a la retroalimentación de estrógenos de las gónadas a través del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.
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La FSH estimula el crecimiento y el reclutamiento de folículos ováricos inmaduros en el ovario . En los folículos antrales pequeños (de 2 a 5 mm de diámetro en los humanos), la FSH es el principal factor de supervivencia que rescata a los folículos antrales pequeños (de 2 a 5 mm de diámetro en los humanos) de la apoptosis (muerte programada de las células somáticas del folículo y el ovocito). En el período de transición de la fase lútea-folicular , los niveles séricos de progesterona y estrógeno (principalmente estradiol) disminuyen y ya no suprimen la liberación de FSH, por lo que la FSH alcanza su pico máximo alrededor del tercer día (el día uno es el primer día del flujo menstrual). La cohorte de folículos antrales pequeños normalmente es suficiente en número para producir suficiente inhibina B para reducir los niveles séricos de FSH. [ cita requerida ]
Además, hay evidencia de que el factor atenuador de la oleada de gonadotropina producido por folículos pequeños durante la primera mitad de la fase folicular también ejerce una retroalimentación negativa sobre la amplitud de la secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH), permitiendo así un entorno más favorable para el crecimiento del folículo y previniendo la luteinización prematura. [12]
A medida que la mujer se acerca a la perimenopausia, la cantidad de folículos antrales pequeños reclutados en cada ciclo disminuye y, en consecuencia, no se produce suficiente inhibina B para reducir por completo la FSH y el nivel sérico de FSH comienza a aumentar. Finalmente, el nivel de FSH se vuelve tan alto que se produce una regulación negativa de los receptores de FSH y, en la posmenopausia, los folículos secundarios pequeños restantes ya no tienen receptores de FSH ni de LH. [13]
Cuando el folículo madura y alcanza un diámetro de 8 a 10 mm, comienza a secretar cantidades significativas de estradiol . Normalmente, en los seres humanos, solo un folículo se vuelve dominante y sobrevive para crecer hasta un tamaño de 18 a 30 mm y ovular; los folículos restantes de la cohorte sufren atresia . El aumento brusco de la producción de estradiol por parte del folículo dominante (posiblemente junto con una disminución del factor atenuante del pico de gonadotropina ) causa un efecto positivo en el hipotálamo y la hipófisis y se producen pulsos rápidos de GnRH y se produce un pico de LH .
El aumento de los niveles séricos de estradiol provoca una disminución en la producción de FSH al inhibir la producción de GnRH en el hipotálamo. [14]
La disminución del nivel sérico de FSH hace que los folículos más pequeños de la cohorte actual sufran atresia, ya que carecen de la sensibilidad suficiente a la FSH para sobrevivir. Ocasionalmente, dos folículos alcanzan la etapa de 10 mm al mismo tiempo por casualidad y, como ambos son igualmente sensibles a la FSH, ambos sobreviven y crecen en el entorno de bajo nivel de FSH y, por lo tanto, pueden ocurrir dos ovulaciones en un ciclo, lo que posiblemente dé lugar a gemelos no idénticos ( dicigóticos ). [ cita requerida ]
La FSH estimula a los espermatocitos primarios a experimentar la primera división de la meiosis , para formar espermatocitos secundarios.
La FSH mejora la producción de proteína transportadora de andrógenos por las células de Sertoli de los testículos al unirse a los receptores de FSH en sus membranas basolaterales , [15] y es fundamental para el inicio de la espermatogénesis .
La hormona folículo estimulante se mide normalmente en la fase folicular temprana del ciclo menstrual, normalmente entre el tercer y el quinto día, contados a partir de la última menstruación. En este momento, los niveles de estradiol (E2) y progesterona están en el punto más bajo del ciclo menstrual . Los niveles de FSH en este momento suelen denominarse niveles basales de FSH , para distinguirlos de los niveles aumentados cuando se acerca la ovulación. [16]
La FSH se mide en unidades internacionales (UI). Para la FSH urinaria humana, una UI se define como la cantidad de FSH que tiene una actividad correspondiente a 0,11388 mg de FSH urinaria humana pura. [17] Para la FSH recombinante, una UI corresponde aproximadamente a 0,065 a 0,075 μg de un producto "llenado por masa". [18] Los valores medios para las mujeres antes de la ovulación están alrededor de (3,8-8,8) UI/L. Después de la ovulación, estos niveles caen a entre (1,8-5,1) UI/L. A mitad del ciclo menstrual alcanza su valor más alto, entre (4,5-22,5) UI/L. Durante la menopausia , los valores aumentan aún más, entre (16,74-113,59) UI/L. Para los hombres, los valores medios están alrededor de (16,74-113,59) UI/L.
Los niveles de FSH normalmente son bajos durante la infancia y, en las mujeres, altos después de la menopausia .
La causa más frecuente de una concentración elevada de FSH sérica es la menopausia, o la menopausia reciente . Los niveles elevados de FSH indican que no existe una retroalimentación restrictiva normal de la gónada, lo que lleva a una producción de FSH hipofisaria sin restricciones. La FSH puede contribuir a la osteoporosis posmenopáusica y a la enfermedad cardiovascular. [19]
Si los niveles de FSH son altos durante los años reproductivos, es anormal. Las afecciones con niveles altos de FSH incluyen:
La mayoría de estas afecciones están asociadas con la subfertilidad o infertilidad. Por lo tanto, los niveles elevados de FSH son un indicio de subfertilidad o infertilidad.
La disminución de la secreción de FSH puede provocar un fallo de la función gonadal (hipogonadismo). Esta afección se manifiesta típicamente en los hombres como una falla en la producción de una cantidad normal de espermatozoides. En las mujeres, se observa comúnmente el cese de los ciclos reproductivos. [ cita requerida ] Las afecciones con secreciones muy bajas de FSH son:
La deficiencia aislada de FSH debido a mutaciones en el gen de la subunidad β de la FSH es rara, con 13 casos reportados en la literatura hasta 2019. [22]
La FSH se utiliza habitualmente en el tratamiento de la infertilidad, principalmente para la hiperestimulación ovárica como parte de la FIV . En algunos casos, también se utiliza en la inducción de la ovulación para revertir la anovulación .
La FSH está disponible mezclada con actividad de LH en varias menotropinas, incluidas formas más purificadas de gonadotropinas urinarias como Menopur , así como sin actividad de LH como FSH recombinante (Gonapure, Gonal F, Follistim, Follitropin alfa).
Se han detectado niveles elevados de receptor de FSH en los endotelios de la vasculatura tumoral en una amplia variedad de tumores sólidos. Se cree que la unión de FSH regula positivamente la neovascularización a través de al menos dos mecanismos (uno en la vía del VEGF y el otro independiente del VEGF) relacionados con el desarrollo de la vasculatura umbilical cuando es fisiológica. Esto presenta un posible uso de FSH y antagonistas del receptor de FSH como terapia antiangiogénesis tumoral (cf. avastin para los enfoques actuales anti-VEGF). [23]
